闞成霞 張 君 陳藝芳 侯寧寧

1 臨床資料患者女，30歲，因“四肢乏力10余d，加重1 d”于2019年8月14日入院。入院前10 d，患者勞累后出現(xiàn)四肢無力，以雙下肢為主，癥狀進(jìn)行性加重，發(fā)病前患者無腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀，無進(jìn)食大量碳水化合物史；入院前1 d，患者不能站立行走，門診測(cè)血鉀1.3 mmol/L，以“低鉀血癥”收治入院。患者有“甲狀腺功能亢進(jìn),低鉀性周期性麻痹”病史3年，間斷使用抑制甲狀腺功能藥物治療；既往體健，否認(rèn)高血壓病史，無重金屬、四環(huán)素接觸史,無長(zhǎng)期服用棉籽油史,無類似低鉀血癥家族史。

圖1 SLC12A3基因的2個(gè)雜合突變

該患者院外診斷為“甲狀腺功能亢進(jìn),低鉀性周期性麻痹”，基于入院甲狀腺功能檢查結(jié)果，患者該2項(xiàng)診斷成立?；颊邿o嘔吐、腹瀉癥狀，無胃腸道疾病史等，排除鉀攝入不足、胃腸道失鉀情況?；颊叩脱?，尿鉀升高，提示存在腎性失鉀，可排除甲狀腺功能亢進(jìn)性低鉀麻痹；患者既往無慢性腎炎、腎病史，雙側(cè)腎動(dòng)脈超聲未見明顯狹窄和斑塊，腎功能檢查無異常,尿常規(guī)檢查未見管型、細(xì)胞等，除外腎臟疾病所致低鉀血癥；患者血壓正常，腎素活性升高，醛固酮水平正常，排除高腎素-高醛固酮-高血壓的腎素瘤、腎動(dòng)脈狹窄等疾病，排除低腎素-高醛固酮的原發(fā)性醛固酮增多癥，排除低腎素-低醛固酮相關(guān)先天性腎上腺增生和Liddle綜合征?；颊哐?dú)夥治鎏崾緣A血癥，血和尿β2微球蛋白正常，排除腎小管酸中毒所致低血鉀；患者無利尿劑使用史、無甘草制劑使用史，電解質(zhì)檢查提示低鎂血癥、低尿鈣癥、隨機(jī)尿中尿鈣/尿肌酐<0.2，支持Gitelman綜合征的診斷，基因檢查提示SLC12A3基因雜合突變，確診為Gitelman綜合征。患者住院期間共補(bǔ)充氯化鉀40 g，出院時(shí)復(fù)查血鉀為2.51 mmol/L。出院后治療方案為氯化鉀3 g/d、螺內(nèi)酯40 mg/d、天冬氨酸鉀鎂片 3 片/d,未應(yīng)用抑制甲狀腺功能的藥物。

隨訪：出院1個(gè)月后復(fù)查血鉀3.50 mmol/L，血鎂0.71 mmol/L，F(xiàn)T3 8.2 pmol/L，F(xiàn)T4 14.76 pmol/L，TSH 4.120 mU/L?；颊邿o惡心、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)，目前應(yīng)用氯化鉀3 g/d、螺內(nèi)酯40 mg/d、天冬氨酸鉀鎂片9片/d。隨訪至今，患者甲狀腺功能無異常，且未再出現(xiàn)四肢無力甚至軟癱癥狀。

2 討 論Gitelman綜合征又稱家族性低鉀低鎂血癥，是一種常染色體隱性遺傳性腎小管疾病，因位于16號(hào)染色體(16q13)長(zhǎng)臂的SLC12A3基因失活所致，該基因負(fù)責(zé)編碼噻嗪敏感的鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCCT)。Gitelman綜合征患病率約為1/40 000，臨床表現(xiàn)為低血鉀、低血鎂、低尿鈣和代謝性堿中毒，血漿腎素、醛固酮水平升高，血壓正常。本病國內(nèi)外報(bào)道較少，且Gitelman綜合征與經(jīng)典型Batter綜合征的臨床表現(xiàn)極為相似，基因檢測(cè)可以明確診斷[1-2]。

目前已發(fā)現(xiàn)400多個(gè)SLC12A3的基因突變位點(diǎn)，最常見的是雜合突變，且突變位點(diǎn)多為2個(gè)以上。本例患者即有2個(gè)位點(diǎn)的雜合突變：①位于3號(hào)外顯子上的編碼區(qū)第486＿490號(hào)核苷酸缺失后插入A(c.486＿490delinsA)，該變異為移碼突變。預(yù)計(jì)導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)自第163位蘇氨酸(Thr)開始發(fā)生編碼紊亂(p.Thr163fs)，使得所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生截短從而喪失其正常功能。該變異不屬于多態(tài)性變化，在人群中發(fā)生率極低，該變異的致病性已見報(bào)道[3]。②位于3號(hào)內(nèi)顯子上的c.506-1G>A，堿基由G突變?yōu)锳，為剪接突變，Abuladze等[4]在Gitelman綜合征患者中檢測(cè)到該變異會(huì)明顯影響mRNA剪接，使所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生紊亂，進(jìn)而使NCCT異常表達(dá)，患者表現(xiàn)為低血鉀、低尿鈣。因此，推測(cè)以上2個(gè)位點(diǎn)組成的雜合突變導(dǎo)致患者出現(xiàn)四肢乏力、低血鉀、低尿鈣的癥狀。

慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎患者可伴甲狀腺功能亢進(jìn)性周期性麻痹[5]，甲狀腺功能亢進(jìn)性低鉀的機(jī)制可能與細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性增加有關(guān)[6]。Na+-K+-ATP酶基因上游存在甲狀腺素反應(yīng)元件，一方面甲狀腺素通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后機(jī)制增加Na+-K+-ATP酶的活性，同時(shí)β腎上腺能受體激活進(jìn)一步增加Na+-K+-ATP酶的活性，促進(jìn)鉀離子由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，甲狀腺功能亢進(jìn)性低鉀患者的尿鉀正常，該患者2次檢測(cè)尿鉀水平均升高，提示低鉀不是由甲狀腺功能亢進(jìn)引起。

目前關(guān)于Gitelman綜合征合并自身免疫性甲狀腺疾病的病理機(jī)制尚不明確，兩者之間存在聯(lián)系還是僅為巧合尚無定論，但臨床上遇到甲狀腺功能異常的低血鉀時(shí)需考慮是否合并Gitelman綜合征。一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示鎂與碘的代謝密切相關(guān)。Chandra等[7]使用高劑量硫酸鎂喂養(yǎng)大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠T3、T4水平隨甲狀腺腫大而降低。補(bǔ)充鎂能促進(jìn)甲狀腺形態(tài)和功能的正常化[8]。

甲狀腺疾病合并低鉀血癥的發(fā)病率相對(duì)高，對(duì)于低血鉀反復(fù)發(fā)作、癥狀相對(duì)嚴(yán)重、治療效果欠佳的患者，需進(jìn)一步評(píng)估以排除Gitelman綜合征等臨床罕見病的可能。目前Gitelman綜合征確診的主要依據(jù)為基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)致病突變。