王啟芝，劉敏，劉雨，柏正平

細(xì)胞焦亡分子機(jī)制及其相關(guān)疾病中醫(yī)藥研究進(jìn)展

王啟芝1，劉敏2，劉雨2，柏正平2

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006

近年來研究表明，細(xì)胞焦亡在許多疾病發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色。本文就細(xì)胞焦亡分子機(jī)制及其相關(guān)疾病中醫(yī)藥研究進(jìn)展做一綜述，以期為發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢防治疾病提供新思路。

細(xì)胞焦亡；分子機(jī)制；中醫(yī)藥；綜述

細(xì)胞焦亡（pyroptosis）是近年發(fā)現(xiàn)的一種炎癥細(xì)胞程序性死亡，是依賴于Caspase-1或Caspase-4/5/11的激活后切割執(zhí)行蛋白GSDMD（Gasdermin D），使細(xì)胞膜孔隙形成、細(xì)胞體逐漸腫脹，最后造成細(xì)胞膜破裂胞內(nèi)容物釋放，從而引起細(xì)胞死亡[1-2]。pyroptosis一詞來源于古希臘語中的“火焰，自焚”，pyro指促炎介質(zhì)的釋放，ptosis表示下降，常被認(rèn)為是免疫沉默，從而反映了細(xì)胞死亡的炎癥性質(zhì)[3]。細(xì)胞焦亡現(xiàn)存在Caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡通路和Caspase-4/5/11介導(dǎo)的非經(jīng)典焦亡通路兩條路徑。筆者查閱近年文獻(xiàn)，現(xiàn)將細(xì)胞焦亡分子機(jī)制及其相關(guān)疾病中醫(yī)藥研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期加深對細(xì)胞焦亡的認(rèn)識，為疾病的防治提供新思路。

1 細(xì)胞焦亡分子機(jī)制

1.1 經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑

經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路是炎性小體激活的Caspase-1起決定性作用的通路[4]。病原體入侵機(jī)體，炎性小體被激活，通過特殊接頭蛋白結(jié)合在pro-Caspase-1后活化成Caspase-1。Caspase具有剪切白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-18和GSDMD的能力，其中GSDMD是啟動細(xì)胞焦亡的重要介質(zhì)。GSDMD-N端能插入細(xì)胞膜誘導(dǎo)形成細(xì)胞膜孔道，細(xì)胞逐漸膨脹至破裂，大量細(xì)胞內(nèi)容物釋放出來，引起炎癥反應(yīng)；此外，Caspase切割I(lǐng)L-1β和IL-18的前體，使其活化后募集炎癥細(xì)胞，形成炎癥反應(yīng)[5-8]。

1.2 非經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路

非經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路是以激活Caspase-4/5/11為前提的通路，其中Caspase-4能直接裂解IL-1β和IL-18前體。在細(xì)菌等危險信號的刺激下，作為Caspase-4/5同源體的Caspase-11由TLR3/TLR4-TRIF作為直接識別受體，可直接檢測革蘭陰性菌的內(nèi)毒素壁脂多糖（LPS）。LPS與Caspase-11的CARD結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合，促進(jìn)其自身寡聚化和活化，進(jìn)而表現(xiàn)出蛋白酶活性，然后直接切割GSDMD，從而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[9]。此外，在LPS與Caspase-11特異性結(jié)合后，激活后的Caspase-11可剪切修飾縫隙連接蛋白的跨膜通道，促進(jìn)縫隙連接蛋白活化，使胞內(nèi)的ATP宿主細(xì)胞在細(xì)菌感染或受損的情況下釋放信號分子流出，釋放ATP與細(xì)胞膜上P2X7受體結(jié)合，從而使細(xì)胞膜穿孔，釋放內(nèi)容物，引發(fā)炎癥反應(yīng)[10-12]。

1.3 細(xì)胞焦亡和細(xì)胞凋亡區(qū)別

“凋亡”一詞來源于希臘語，意為“遠(yuǎn)離”[13]。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞生長到一定階段或某些生理過程中自主有序的死亡，是機(jī)體清除受損的或不需要的細(xì)胞以限制對人體造成損害和副作用的過程。細(xì)胞焦亡和細(xì)胞凋亡均屬Caspase依賴的程序性細(xì)胞死亡方式，但兩者在發(fā)生機(jī)制、細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征方面有明顯的區(qū)別。細(xì)胞焦亡是炎性Caspase介導(dǎo)的炎癥性細(xì)胞壞死，過程表現(xiàn)為細(xì)胞膜形成孔洞，細(xì)胞膜不斷脹大直到破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放，進(jìn)而激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞凋亡由凋亡相關(guān)的Caspase介導(dǎo)，細(xì)胞發(fā)生的非炎癥性壞死。細(xì)胞發(fā)生凋亡時，細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核固縮、DNA裂解、細(xì)胞膜保持完整。焦亡在細(xì)胞膜表面形成小孔之前經(jīng)歷質(zhì)膜出泡和產(chǎn)生凋亡小體樣突起即焦亡小體，而凋亡與之不同是細(xì)胞質(zhì)滲出而使細(xì)胞扁平化。在機(jī)制上，焦亡要依賴Caspase-1介導(dǎo)細(xì)胞壞死，凋亡依賴Caspase-3，并發(fā)生細(xì)胞色素C的釋放[14]。

2 細(xì)胞焦亡中醫(yī)研究

2.1 細(xì)胞焦亡與中醫(yī)理論相關(guān)性研究

陰陽學(xué)說是中國古代重要的世界觀和方法論，它貫穿于中醫(yī)理論體系各個方面。溫泉等[15]認(rèn)為，細(xì)胞存在陰陽屬性。人體陰陽處于相對平衡狀態(tài)，在受到外邪侵襲或內(nèi)生邪氣時造成陰陽失去平衡導(dǎo)致疾病的發(fā)生，細(xì)胞的生命活動也是如此。因而，細(xì)胞的生命規(guī)律可用陰陽理論來分析和認(rèn)識。起源于古代哲學(xué)的陰陽理論在現(xiàn)代得到延伸，指導(dǎo)細(xì)胞生物學(xué)的研究，這為擴(kuò)展中醫(yī)臨床療效提供了方法。陰陽，是對自然界相互關(guān)聯(lián)的某些事物或現(xiàn)象對立雙方屬性的概括，《素問?陰陽應(yīng)象大論篇》有“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀(jì)，變化之父母，生殺之本始，神明之府也”。細(xì)胞焦亡過程實質(zhì)上與中醫(yī)人體陰陽相似，是一個動態(tài)平衡的狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞受到危險信號激活時，若細(xì)胞功能正常，細(xì)胞屬陽勝于陰。當(dāng)受到過度激活后，細(xì)胞功能受到抑制，出現(xiàn)陰勝于陽。屬“陰”的物質(zhì)不斷增長，“陽”的機(jī)能減退，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)過度耗竭，則出現(xiàn)陰陽離決，細(xì)胞死亡。

近年來中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)，可通過調(diào)控細(xì)胞的陰陽來恢復(fù)其陰陽平衡，達(dá)到“陰平陽秘，精神乃治”的狀態(tài)。細(xì)胞焦亡作為治療的靶點有著正反兩方面作用。正常情況下，細(xì)胞焦亡是一種有利于機(jī)體的天然免疫反應(yīng)，在機(jī)體抗擊炎癥細(xì)胞時，焦亡的發(fā)生能保護(hù)組織不受傷害，有助于機(jī)體清除病原微生物，可起到防御損傷的組織出現(xiàn)攻擊性炎癥反應(yīng)；另一方面，如果細(xì)胞焦亡過度激活導(dǎo)致體內(nèi)炎性小體合成釋放，會使細(xì)胞大量死亡引起炎癥損傷，加重組織損傷、器官衰竭等。

2.2 細(xì)胞焦亡與中醫(yī)相關(guān)疾病研究

2.2.1 心血管疾病

細(xì)胞焦亡在多種心血管疾病中發(fā)揮作用。鄭亞萍等[16]研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷（TGP）能有效改善大鼠缺血再灌注心臟功能，減少心肌梗死面積；與模型組比較，TGP高、中劑量組大鼠T波、左心室舒張末期壓力（LVEDP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）活性，NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β蛋白表達(dá)水平，心肌組織ED1陽性細(xì)胞表達(dá)率和心肌梗死面積百分率顯著降低（＜0.05，＜0.01），左心室收縮壓（LVSP）及±dp/dtmax顯著升高（＜0.05，＜0.01），TGP作用可能與抑制NLRP3介導(dǎo)的Caspase-1依賴的心肌細(xì)胞焦亡有關(guān)。1L-1β在慢性心力衰竭發(fā)病過程中起著關(guān)鍵性作用，能使心肌收縮細(xì)胞功能受損，還可使細(xì)胞死亡和組織重塑，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生。因此，抑制細(xì)胞焦亡的產(chǎn)生對治療慢性心力衰竭具有積極的作用。在心血管疾病中，缺氧會導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷，促進(jìn)病情的加重。王凱等[17]研究大黃素在缺氧條件下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞焦亡的影響中提出，加入大黃素后細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平下降，NLRP3、Caspase-1、IL-1β蛋白表達(dá)下降（＜0.05）。由此可知，大黃素可降低缺氧條件下細(xì)胞焦亡水平，減輕血管內(nèi)皮損傷，防治心血管疾病。炎癥因子會誘發(fā)焦亡細(xì)胞引起炎癥反應(yīng)，加重機(jī)體損傷，因此通過抑制炎癥小體的形成，減少細(xì)胞焦亡，可減輕疾病的炎癥。動脈粥樣硬化屬于炎癥性疾病，目前西醫(yī)臨床治療多采用他汀類藥物，但因其肝腎損傷性而有一定的局限性。張程美等[18]研究顯示，葛根素可降低oxLDL誘導(dǎo)的THP-1巨噬細(xì)胞TLR4、MyD88、NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而抑制oxLDL誘導(dǎo)的THP-1巨噬細(xì)胞活化，對動脈粥樣硬化發(fā)揮抑制作用。參桂益心湯由《傷寒論》炙甘草湯化裁而來，有減少心肌損傷，延緩心室重構(gòu)功效。馮慶濤等[19]研究發(fā)現(xiàn)，以TLR4/NF-κB炎癥信號為靶點，經(jīng)參桂益心湯治療后TNF-α、IL-6、IL-1β mRNA和蛋白表達(dá)均明顯降低，表明炎癥因子參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，抑制炎癥因子表達(dá)能改善慢性心力衰竭。參桂益心湯能直接抑制單核細(xì)胞TLR4蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制NF-κB活化，從而減輕慢性心力衰竭患者炎癥反應(yīng)。清心解瘀方是陳可冀院士結(jié)合冠心病“瘀毒”病因病機(jī)精簡化裁中藥而成，具有益氣活血、化瘀解毒功效。鞠建慶[20]通過大鼠體內(nèi)實驗研究提出，清心解瘀方可通過抑制NLRP3炎癥小體活化，調(diào)控巨噬細(xì)胞焦亡的發(fā)生，減少炎癥因子1L-1β和IL-18的釋放，從而發(fā)揮調(diào)脂抗炎、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用。NLRP3炎癥小體是目前研究最為充分的炎癥小體，是介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的重要炎癥小體[21]。通過抑制NLRP3小體的活化，延緩病情發(fā)展，將成為未來疾病治療的新靶點。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療的重要方法。但支架內(nèi)再狹窄（ISR）對血管壁持續(xù)性、慢性刺激，會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。核因子-κB（NF-κB）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β這些炎癥因子的過量表達(dá)會導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生、血管重塑，造成支架內(nèi)再狹窄。鄒國輝等[22]觀察發(fā)現(xiàn)，解毒活血方組患者臨床療效顯著優(yōu)于對照組（＜0.05），證候積分及PCI術(shù)后6個月心血管事件和ISR發(fā)生率顯著低于對照組（＜0.05，＜0.01），2組患者PCI術(shù)后14 d NF-κB陽性表達(dá)率及TNF-α、IL-1β表達(dá)水平較術(shù)后24 h顯著降低（＜0.01），且解毒活血方組降低效果明顯優(yōu)于對照組（＜0.05），解毒活血方降低ISR發(fā)生率機(jī)制可能與降低NF-κB活性及血漿IL-1β、TNF-α表達(dá)水平有關(guān)。

2.2.2 呼吸系統(tǒng)疾病

李海霞[23]將63例穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者隨機(jī)分為試驗組（31例）和對照組（32例），對照組予西醫(yī)常規(guī)治療，試驗組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服自擬調(diào)肺飲，入組前試驗組和對照組在COPD評估測試量表評分，健康五維描述系統(tǒng)（EQ-5D）評分、視覺模擬標(biāo)尺得分（EQ-VAS）、NLRP3及IL-1β水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），經(jīng)治療3個月后，試驗組患者COPD評估測試量表評分、NLRP3炎癥小體及IL-1β水平低于對照組（＜0.05），EQ-5D評分與EQ-VAS評分高于對照組（＜0.05）。由此認(rèn)為，自擬調(diào)肺飲可改善COPD穩(wěn)定期患者呼吸道癥狀，其機(jī)制可能與抑制降低NLRP3、IL-1β細(xì)胞焦亡通路表達(dá)，降低患者炎癥反應(yīng)水平有關(guān)。肺動脈高壓是以肺小動脈血管痙攣、內(nèi)膜增生及重構(gòu)、微血管血栓形成，導(dǎo)致肺血管阻力增加的臨床綜合征。劉瑩[24]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能降低野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠肺動脈壓力，降低右心室肥厚指數(shù)，改善肺動脈高壓癥狀，一定程度逆轉(zhuǎn)肺小動脈及右心室重構(gòu)，抑制NLRP3、Caspase-1及IL-1β等目的蛋白的表達(dá)，其發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制可能是抑制NLRP3炎癥小體信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。張發(fā)君等[25]研究發(fā)現(xiàn)，參蘇飲可抑制肺氣虛外感大鼠IL-1β、IL-18的分泌?！胺螝馓撏飧小弊C病理過程發(fā)生與NLRP3炎癥小體存在相關(guān)性。參蘇飲通過抑制NLRP3的過度激活，從而抑制1L-1β和IL-18的分泌，延緩炎癥反應(yīng)的發(fā)生。尚立芝等[26]提出，二陳湯加味通過抑制NLRP3對慢性阻塞性肺疾病有防治疾病。MCC950是NLRP3的抑制劑，MCC950通過抑制NLRP3的活性，限制IL-18、IL-1β和CXCL8的合成與釋放，對慢性阻塞性肺疾病炎癥有一定的預(yù)防作用。檢測結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，二陳湯加味組NLRP3、ASC和Caspase-1 mRNA和蛋白表達(dá)較模型組均顯著減弱，肺組織勻漿IL-18、IL-1β和CXCL8含量均顯著低于模型組。楊璐等[27]研究發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體感染后，小鼠出現(xiàn)肺泡壁增厚、肺泡上皮細(xì)胞破壞、細(xì)胞浸潤的肺組織炎癥改變。與模型組相比，清燥救肺湯各給藥組均可下調(diào)Caspase-1、NLRP3及IL-1β的表達(dá)，可能為其治療肺炎支原體肺炎提供有效途徑。

2.2.3 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

阿爾茨海默病是臨床上神經(jīng)系統(tǒng)常見病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力減退、行為改變和認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者日常生活和工作。譚夢姍[28]認(rèn)為，NLRP1炎性小體神經(jīng)元中高表達(dá)，NLRP1可作為阿爾茨海默病藥物治療的潛在新靶點。Aβ是各種原因誘發(fā)阿爾茨海默病的通路，NLRP1炎性小體信號通路在Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元焦亡過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。通過抑制NLRP1或Caspase-1表達(dá)可改善阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力及腦內(nèi)神經(jīng)元焦亡。有文獻(xiàn)報道，益母草中益母草堿成分可改善慢性腦缺血大鼠的學(xué)習(xí)能力和記憶能力。NLRP3表達(dá)下降，推測可能是通過抗炎作用達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的目的。NLRP3激活后可促進(jìn)Caspase-1前體轉(zhuǎn)化為Caspase-1，促進(jìn)IL-1β、IL-18產(chǎn)生，從而引起一系列炎癥反應(yīng)，益母草堿可減輕大腦組織中的炎癥反應(yīng)，通過抑制細(xì)胞的焦亡降低神經(jīng)功能缺損評分，具有較好的神經(jīng)保護(hù)作用[29]。丹參酮ⅡA是丹參主要有效活性成分，因其抗氧化、改善循環(huán)等作用而被廣泛運(yùn)用于心腦血管疾病的治療。蔡琳等[30]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能有效降低NLRP3炎癥信號通路下游細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的表達(dá)，其抑制程度隨著丹參酮ⅡA濃度升高而增強(qiáng)，提示丹參酮ⅡA能抑制NLRP3信號通路的激活，從而減輕卒中后氧糖剝奪/再灌注對BV-2細(xì)胞的損傷作用。

2.2.4 肝臟疾病

NASH為非酒精性脂肪性肝病的重要病理階段。枸杞多糖是枸杞主要生物活性成分，具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用。枸杞多糖在治療NASH過程中，通過對NLRP3/6炎癥途徑的抑制和NF-κB的活化，可能會減輕部分肝損傷[31]。于寧等[32]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1可通過降低肝細(xì)胞焦亡相關(guān)因子的表達(dá)而在一定程度上降低模型大鼠血脂，減少肝臟脂質(zhì)沉積。陳寧等[33]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥小體的激活在肥胖及藥物等誘導(dǎo)肝功能損害起著核心作用，小鼠肝臟內(nèi)NLRP3炎癥小體活化后出現(xiàn)明顯的肝功能受損，化痰祛瘀方能有效改善動脈粥樣硬化家兔肝臟脂質(zhì)沉積情況，此機(jī)制可能與焦亡通路NLRP3/Caspase-1相關(guān)，可能是通過NLRP3炎癥小體途徑發(fā)揮作用。

2.2.5 其他相關(guān)疾病

何鴻賓[34]在研究中闡明了冬凌草甲素的抗炎機(jī)制，它能靶向結(jié)合NLRP3以抑制NLRP3炎癥小體活化，從而行使抗炎功能。梁文杰[35]通過實驗得出，NF-κB-NLRP3-Caspase-1信號通路是腎病“濁毒”形成的分子機(jī)制之一?；鼋舛局兴帨p輕梗阻性腎病炎性損傷的機(jī)制在于下調(diào)NLRP3表達(dá)，并抑制Caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。雷公藤多苷是具有免疫抑制、抗炎、抗菌等作用的中藥提取成分。鄭建豪等[36]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷干預(yù)后，ROS生成水平和NADPH氧化酶活性、NLRP3、ASC及Caspase-1的mRNA表達(dá)、IL-1α及TNF-α等促炎因子含量顯著低于模型組，其組織病理學(xué)評分明顯優(yōu)于模型組，上述作用高劑量組最明顯，提示雷公藤多苷可能通過抑制NOXs-ROS-NLRP3炎癥小體信號通路降低促炎因子的表達(dá)，從而對右旋葡聚糖硫酸鈉誘發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠發(fā)揮保護(hù)作用。中性粒細(xì)胞可能是其中參與保護(hù)作用的炎性細(xì)胞，能抑制多種細(xì)胞因子的表達(dá)。房樹標(biāo)等[37]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯對尿酸鈉致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型有改善作用，其作用機(jī)制可能與降低NLRP3、ASC、Caspase-1表達(dá)，抑制IL-1β分化成熟及NF-κB活化，降低NLRP3炎性信號通路炎性因子表達(dá)有關(guān)。范萍等[38]研究發(fā)現(xiàn)，滋陰清熱方干預(yù)后，系統(tǒng)性紅斑狼瘡大鼠IL-1β陽性區(qū)平均光密度值和mRNA表達(dá)均較模型組減少，表明滋陰清熱方在一定程度上減少腎組織炎癥反應(yīng)，達(dá)到控制模型大鼠炎癥反應(yīng)作用。梁譯丹[39]研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿能抑制ATP誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，可抑制LPS與ATP刺激誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡與IL-1β的釋放，并能降低細(xì)菌感染致敗血癥小鼠體內(nèi)pro-IL-1β與IL-1β的表達(dá)與釋放，抑制全身性炎癥反應(yīng)。

3 小結(jié)

細(xì)胞焦亡作為近年新定義的細(xì)胞程序性死亡形式，參與了多種疾病的發(fā)生發(fā)展。雖然隨著研究的深入而對細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制、生理生化有一定的了解，但目前中醫(yī)藥與細(xì)胞焦亡相結(jié)合應(yīng)用于臨床的探索研究尚處于基礎(chǔ)階段，仍有許多問題亟待解決。中藥調(diào)控細(xì)胞焦亡作用機(jī)制研究還存在不足。目前中醫(yī)藥有關(guān)細(xì)胞焦亡的研究多集中在心腦血管疾病，應(yīng)加大對其他相關(guān)疾病如呼吸系統(tǒng)疾病、代謝疾病等的研究。從中醫(yī)藥角度對細(xì)胞調(diào)控機(jī)制進(jìn)行不斷深入研究，為新的方劑開發(fā)、運(yùn)用提供思路。

[1] LIU X. A mechanistic understanding of pyroptosis：The fiery death triggered by invasive infection[J]. Adv Immunol,2017,135：81-117.

[2] KATHARINA S S, CHRISTINA J G, ROLAND F D, et al. The inflammasome drives GSDMD-independent secondary pyroptosis and IL-1 release in the absence of caspase-1 protease activity[J]. Cell Reports, 2017,13：3846-3859.

[3] LIESELOTTE V W, LAMKANFI M. Pyroptosis[J]. Current Biology, 2016,26(13)：R568-R572.

[4] BERGSBAKWEN T, FINK S L, COOKSON B T. Pyroptosis：host cell death and inflammation[J]. Nature Reviews Microbiology,2009,7：99-109.

[5] QIU S, LIU J, XING F. Hints’in the killer protein gas-dermin D：unveiling the secrets of gasdermins driving cell death[J]. Cell Death Differ,2017,24：588-596.

[6] XU B, JIANG M, CHU Y, et al. Gasdermin D plays a key role as a pyroptosis executor of non-alcoholic steatohepatitis in humans and mice[J]. Journal of Hepatology,2018,68(4)：773-782.

[7] XU Y J, ZHENG L, HU Y W, et al. Pyroptosis and its relationship to atherosclerosis[J]. Clinica Chimica Acta,2018,476：28-37.

[8] HOU L, YANG Z W, WANG Z K, et al. NLRP3/ASC-mediated alveolar macrophage pyroptosis enhances HMGB1 secretion in acute lung injury induced by cardiopulmonary bypass[J]. Laboratory Investigation,2018,98(8)：1052-1064.

[9] KAYAGAKI N, WONG M T, STOWEL I B, et al. Noncanonical inflammasome activation by intracellular LPS independent of TLR4[J]. Science,2013,341：1246-1249.

[10] YANG D H, HE Y R, MU?OZ-PLANILLOR, et al. Caspase-11 requires the pannexin-1 channel and the purinergic P2X7 pore to mediate pyroptosis and endotoxic shock[J]. Immunity,2015,43(5)：923-932.

[11] SHI J J, ZHAO Y, WANG K, et al. Cleavage of GSDMD by inflammatory Caspases determines pyroptotic cell death[J]. Nature,2015,526：660-665.

[12] MAN S M, KARKI R, KANNEGANTI T D. Molecular mechanisms and functions of pyroptosis, inflammatory Caspases and inflammasomes in infectious diseases[J]. Immunol Rev,2017,277(1)：61-75.

[13] KERR J F R, WYLLIE A H, RCURRIE A. Apoptosis：a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics[J]. Br J Cancer,1972,26(4)：239-257.

[14] RAN S, CHU M, GU S, et al. Enterococcus faecalis induces apoptosis and pyroptosis of human osteoblastic MG63 cells via the NLRP3 inflammasome[J]. Int Endod J,2019,52(1)：44-53.

[15] 溫泉,黎暉,田瑞敏,等.細(xì)胞之陰陽理論[J].中醫(yī)雜志,2014, 55(13)：1081-1085.

[16] 鄭亞萍,劉春杰.白芍總苷對心肌缺血再灌注大鼠心肌細(xì)胞焦亡及NLRP3炎癥小體表達(dá)的影響[J].中藥新藥與臨床藥理,2019,30(8)：910-914.

[17] 王凱,施思,雷少青,等.大黃素對缺氧條件下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞焦亡的影響[J].中國中醫(yī)急癥,2018,27(12)：2076-2078,2088.

[18] 張程美,王高頻.葛根素對oxLDL誘導(dǎo)的THP-1巨噬細(xì)胞TLR4-NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響[J].中國免疫學(xué)雜志,2019,35(22)：2705-2710.

[19] 馮慶濤,楊靜,張燕,等.參桂益心湯對慢性心力衰竭患者外周血單核細(xì)胞Toll樣受體4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2017,23(23)：146-151.

[20] 鞠建慶.清心解瘀方調(diào)控巨噬細(xì)胞焦亡穩(wěn)定動脈粥樣硬化易損斑塊的機(jī)制研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué),2019.

[21] SWANSON K V, DENG M, TING J P. The NLRP3 inflammasome：molecular activation and regulation to therapeutics[J]. Nat Rev Immunol, 2019,19(8)：477-489.

[22] 鄒國輝,黃小燕,唐娜娜,等.解毒活血方對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后患者NF-κB、IL-1β、TNF-α變化及支架內(nèi)再狹窄的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2017,34(1)：1-5.

[23] 李海霞.自擬調(diào)肺飲對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者NLRP3 mRNA/ NLRP3/IL-1β細(xì)胞焦亡通路的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2019,12(8)：1268- 1271.

[24] 劉瑩.白藜蘆醇對肺動脈高壓大鼠保護(hù)作用機(jī)制的研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué),2018.

[25] 張發(fā)君,馬萍,徐春肖,等.參蘇飲對“肺氣虛外感”大鼠肺組織IL-1β和IL-18影響實驗研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2018,14(5)：17-20.

[26] 尚立芝,季書,王國強(qiáng),等.二陳湯加味通過抑制NLRP3通路對慢性阻塞性肺疾病的防治作用[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2019,25(23)：56-64.

[27] 楊璐,吳振起.清燥救肺湯對肺炎支原體感染小鼠NLRP3炎性小體相關(guān)因子表達(dá)的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2019,42(4)：56-62.

[28] 譚夢姍.靶向調(diào)節(jié)NLRP1炎癥小體介導(dǎo)的神經(jīng)元焦亡治療阿爾茨海默病[D].青島：中國海洋大學(xué),2014.

[29] 鄭志君,王賢英,梁輝.益母草堿對慢性腦缺血大鼠認(rèn)知功能的影響[J].中成藥,2018,40(9)：2045-2048.

[30] 蔡琳,易小波,袁利邦,等.丹參酮ⅡA通過NLRP3炎癥體信號通路對小膠質(zhì)細(xì)胞糖氧剝奪/再灌注損傷的保護(hù)作用[J].四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2016,47(5)：660-664.

[31] XIAO J, WANG F, LIONG E C, et al. Lycium barbarum polysaccharides improve hepatic injury through NF-κB and NLRP3/6 pathways in a methionine choline deficient diet steatohepatitis mouse model[J]. Int J Biol Macromol,2018,120(Pt B)：1480-1489.

[32] 于寧,宋囡,賈連群,等.人參皂苷Rb1對高脂血癥大鼠肝臟細(xì)胞焦亡的影響及其可能機(jī)制[J].中國病理生理雜志,2019,35(7)：1283-1288.

[33] 陳寧,賈連群,宋囡,等.化瘀祛痰方對動脈粥樣硬化家兔肝臟脂質(zhì)沉積的影響[J].中醫(yī)雜志,2019,60(20)：1755-1759.

[34] 何鴻賓.冬凌草甲素抑制NLRP3炎癥小體并緩解相關(guān)疾病的作用及機(jī)制探究[D].合肥：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué),2018.

[35] 梁文杰.化瘀解毒中藥調(diào)控NLRP3炎癥小體信號通路抑制細(xì)胞焦亡(Pyroptosis)的實驗研究[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué),2017.

[36] 鄭健豪,鐘繼紅,曹海軍,等.雷公藤多苷通過NOXs-ROS-NLRP3炎癥小體信號通路抑制結(jié)腸炎癥[J].中國病理生理雜志,2016,32(9)：1653- 1659.

[37] 房樹標(biāo),王永輝,李艷彥,等.基于NLRP3炎性體信號通路研究桂枝芍藥知母湯治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制[J].中國實驗方劑學(xué)雜志, 2016,22(9)：91-95.

[38] 范萍,梁康禮,胡小倩,等.滋陰清熱方對系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠細(xì)胞焦亡相關(guān)因子的影響[J].中醫(yī)雜志,2017,58(16)：1404-1407.

[39] 梁譯丹.胡椒堿抑制ATP誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡及抗敗血癥的機(jī)制研究[D].廣州：暨南大學(xué),2017.

TCM Research Progress in Molecular Mechanism of Pyroptosisand Related Diseases

WANG Qizhi1, LIU Min2, LIU Yu2, BAI Zhengping2

Recent studies have shown that pyrolysis plays an important role in the occurrence and development of many diseases. This article reviewed TCM research progress in molecular mechanism of pyroptosis and related diseases, in order to provide a new direction for the prevention and treatment of diseases with the advantages of TCM.

pyroptosis; molecular mechanism; TCM; review

R2-05；R285.5

A

1005-5304(2020)12-0140-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.202004389

國家自然科學(xué)基金（81874459）

柏正平，E-mail：Bzp121@163.com

（2020-04-12）

（2020-04-25；編輯：華強(qiáng)）