陳燕華，潘華琴，戴盈，秦少云

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種可預(yù)防及治療緩解的以持續(xù)性氣道內(nèi)氣流受限為特征的慢性病，其氣道內(nèi)氣流受限多為進行性加重，主要發(fā)病原因是氣道與肺組織長期接觸煙草、煙霧等有害氣體及空氣中的有害微顆粒物質(zhì)，進而引起各級支氣管及肺組織慢性持續(xù)性炎性反應(yīng)導致肺功能損害[1]。COPD患者長時間供氧不足會引起低氧血癥，加重病情，不僅可引起肺功能損害，還會影響機體心、腎、中樞神經(jīng)等多系統(tǒng)損害，特別是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響較大，據(jù)不完全統(tǒng)計，隨著COPD的進展，10%～90%患者會出現(xiàn)不同程度的認知功能障礙[2]。單核細胞趨化因子(MCP-1)是機體重要的趨化因子之一，有學者發(fā)現(xiàn)MCP-1可趨化肺組織中的巨噬細胞，使其釋放大量炎性介質(zhì)加重氣道炎性反應(yīng)[3]。8-異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)是前列腺素異構(gòu)體，是評估機體氧化應(yīng)激損傷程度的有效指標之一[4]。目前關(guān)于MCP-1、8-iso-PGF2α與COPD伴低氧血癥患者認知功能損傷的研究少見。鑒于此，現(xiàn)分析COPD伴低氧血癥患者血清MCP-1、8-iso-PGF2α與肺功能及認知功能的關(guān)系，以期為患者的病情及認知功能的評估提供幫助，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年1月于江蘇省泰州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科就診的COPD患者137例作為研究對象。按血氣分析結(jié)果將患者分為伴低氧血癥組(低氧組41例)和不伴低氧血癥組(無低氧組96例)，其中無低氧組男58例，女38例；年齡50～75(60.03±9.44)歲；COPD病程1～13(3.24±1.49)年；吸煙史59例，飲酒史31例；高血壓病史32例，冠心病史39例，糖尿病史35例。低氧組男24例，女17例，年齡50～75(61.17±10.36)歲；COPD病程1～13(3.87±1.46)年；吸煙史31例，飲酒史9例；高血壓病史18例，冠心病史14例，糖尿病史19例。另選取同期體檢的健康者60例作為健康對照組，男40例，女20例，年齡50～73(61.32±11.17)歲，其性別、年齡與COPD患者比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，受試者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合“慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)”[1]中的相關(guān)標準；②入組前1個月內(nèi)無激素或抗氧化劑治療史。(2)排除標準：①患有肺結(jié)核、支氣管擴張等其他肺部疾??；②COPD急性加重期；③有腦卒中、腦出血等神經(jīng)系統(tǒng)疾??；④嚴重的肝、腎等重要器官功能障礙性疾病。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 血清MCP-1和8-iso-PGF2α測定： COPD患者于入院次日清晨、健康對照組于體檢當日抽取空腹肘靜脈血5 ml， 離心取上清液分裝于2管，置于-80℃冷藏器中備用。 一管使用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MCP-1水平，試劑盒購自天津瀚陽生物科技有限公司；另一管使用雙抗體夾心ELISA法測定血清8-iso-PGF2α水平，試劑盒購于德國IBL公司，檢測過程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.2 肺功能測定：使用Master Screen肺功能檢測儀(德國耶格公司生產(chǎn))測定肺功能，包括第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、用力肺活量占預(yù)計值百分比(FVC%)、一秒率(FEV1/FVC)。

1.3.3 認知功能評估：使用蒙特利爾認知量表(MoCA)[5]對入組對象進行認知功能評估，包括執(zhí)行功能、語言能力、定向能力、計算能力、抽象思維、記憶功能、注意和集中等7個因子，MoCA總分30分，分值越小，認知功能損害越嚴重。

2 結(jié) 果

2.1 3組血清MCP-1和8-iso-PGF2α水平比較 血清MCP-1、8-iso-PGF2α水平比較，健康對照組<無低氧組<低氧組(P均<0.01)，見表1。

表1 3組研究對象血清MCP-1和8-iso-PGF2α水平比較

2.2 3組肺功能指標比較 肺功能指標FEV1%、FVC%、FEV1/FVC比較，健康對照組>無低氧組>低氧組(P均<0.01)，見表2。

表2 3組研究對象肺功能指標比較

2.3 3組認知功能評分比較 MoCA各因子評分、總分比較，低氧組<無低氧組<健康對照組(P均<0.01)，見表3。

2.4 COPD患者血清MCP-1、8-iso-PGF2α與肺功能及認知功能的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析表明，血清MCP-1、8-iso-PGF2α與 FEV1%、FVC%、FEV1/FVC及MoCA總分均呈負相關(guān)(P均<0.05)， 見表4及圖1。

表4 COPD患者血清MCP-1、8-iso-PGF2α與肺功能及認知功能的相關(guān)性

3 討 論

COPD患者肺部及呼吸道長期氣流受限，且肺組織中存在持續(xù)的慢性炎性反應(yīng)，引起患者咳嗽、咯痰、呼吸不暢，長此以往導致支氣管平滑肌增生、小支氣管管腔狹窄、氣道及周圍結(jié)構(gòu)重塑，逐漸形成不可逆性氣道阻塞、終末細支氣管及肺泡結(jié)構(gòu)破壞，臨床上患者表現(xiàn)為慢性缺氧及二氧化碳潴留[6]。COPD患者并發(fā)認知功能障礙的機制目前尚未完全清楚，根據(jù)現(xiàn)有的文獻報道，其發(fā)病機制可能與以下幾個過程有關(guān)：(1)機體長期處于慢性缺氧狀態(tài)，腦組織中氧依賴性酶的活化程度降低，導致乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的合成減少，神經(jīng)突觸傳遞信息的效率下降，引起神經(jīng)功能下降[7]；(2)機體缺氧時調(diào)節(jié)自身紅細胞增殖加快，紅細胞增多導致血液黏稠度增加、流速減慢，引起腦供血不足進而損傷神經(jīng)功能[8]；(3)腦組織缺氧時，腦組織中的海馬、額葉等大腦認知功能區(qū)域體積縮小，導致認知功能障礙[9]。

表3 3組研究對象MoCA認知功能評分比較分)

圖1 COPD患者血清MCP-1、8-iso-PGF2α與肺功能及認知功能關(guān)系的散點圖

本結(jié)果顯示，COPD患者的肺功能和認知功能較健康人明顯下降，且伴有低氧血癥患者下降幅度更明顯，提示患者肺功能損害越重，其認知功能損害也越嚴重，王爍爍等[10]研究也發(fā)現(xiàn)，COPD患者肺功能重度損傷及血氧飽和度≤95%是執(zhí)行功能下降的獨立危險因素，這與本研究結(jié)果相符。COPD伴低氧血癥，病情危重、機體缺氧程度較高，腦組織缺氧也更明顯，腦組織中的神經(jīng)遞質(zhì)下降、認知區(qū)域受損也更嚴重，患者認知功能損害也更嚴重，因此臨床中應(yīng)積極改善患者的呼吸功能及機體缺氧狀態(tài)，以保護患者的認知功能。

COPD患者氣道內(nèi)炎性反應(yīng)明顯，肺組織中的粒細胞、淋巴細胞及巨噬細胞增生明顯，其可以釋放多種炎性介質(zhì)(MCP-1、白介素等)，其中MCP-1備受關(guān)注，王慧等[11]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者的MCP-1水平明顯升高，且穩(wěn)定期COPD患者的MCP-1與FEV1%呈負相關(guān)，這些結(jié)果均提示MCP-1在COPD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。本研究在上述研究基礎(chǔ)上再分析了MCP-1與認知功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)其水平越高，認知功能越差。此外本研究由于排除了急性加重期COPD患者，故而未能探究急性加重期COPD患者MCP-1與肺功能的相關(guān)性，這是為了避免部分急性加重期COPD患者由于肺功能嚴重受損可能無法進行肺功能測試進而影響最終分析結(jié)果，今后的研究將精細化COPD患者的分組，以期獲取更為精準的數(shù)據(jù)。MCP-1屬于趨化因子CC家族中的一員，廣泛參與機體的炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)。機體中的多種細胞都可以產(chǎn)生MCP-1，包括肺泡巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞等，MCP-1又可以趨化肺泡巨噬細胞進入小氣道、肺泡及其間隔，巨噬細胞分泌大量炎性因子進一步激活更多的炎性細胞，引起肺組織炎性反應(yīng)的正反饋，導致氣道平滑肌及周圍組織增生、管壁增厚、重塑，進一步阻塞氣流通過，加重肺損傷[12]。MCP-1還可以引起患者體內(nèi)超氧陰離子的釋放，導致脂質(zhì)過氧化損傷血管內(nèi)皮細胞，進而減少入肺血流量[13-14]。本結(jié)果顯示，COPD患者血清MCP-1明顯升高，且伴缺氧者升高加劇，其與患者的肺功能指標及MoCA總評分呈現(xiàn)明顯負相關(guān)，這提示患者血清MCP-1水平與肺功能損傷及認知功能損傷存在一定關(guān)聯(lián)，可能是由于COPD患者體內(nèi)存在缺氧、炎性反應(yīng)，導致MCP-1分泌增加，而MCP-1又通過趨化、超氧化等過程進一步加重肺組織缺氧和炎性反應(yīng)，形成惡性循環(huán)，也由此間接導致患者認知功能發(fā)生損害。

氧化應(yīng)激在COPD的發(fā)生發(fā)展過程中也發(fā)揮重要作用，8-iso-PGF2α是機體內(nèi)花生四烯酸發(fā)生非酶促性脂質(zhì)過氧化后的特異性產(chǎn)物，其穩(wěn)定性、特異性均較強，可以準確反映機體內(nèi)氧化應(yīng)激的程度[15]。機體內(nèi)氧化應(yīng)激損傷肺組織的過程可能有以下幾種[16-17]：(1)過度氧化應(yīng)激導致生物膜脂質(zhì)過氧化、脂肪鏈斷裂，膜的通透性及流動性減小，其功能下降；(2)氧化應(yīng)激損傷肺組織DNA，肺功能下降嚴重；(3)氧化肺組織內(nèi)的蛋白酶，使其失活；(4)氧化應(yīng)激破壞蛋白酶-抗蛋白酶的平衡，引起肺功能紊亂。本結(jié)果顯示COPD患者血清8-iso-PGF2α水平明顯升高，且伴缺氧患者升高幅度更大，提示患者體內(nèi)氧化應(yīng)激明顯，且病情程度越重氧化應(yīng)激越劇烈，這與王慧等[11]的研究結(jié)論相吻合。本研究相關(guān)性分析顯示，血清8-iso-PGF2α水平與肺功能指標和MoCA總分呈明顯負相關(guān)，這是因為8-iso-PGF2α在機體發(fā)生氧化應(yīng)激后升高，而COPD患者的肺功能及認知功能均有一定損傷，其對應(yīng)指標降低，因此與肺功能指標和認知功能總分呈負相關(guān)，提示8-iso-PGF2α可間接反映COPD患者的肺功能和認知損害程度。

綜上所述，COPD患者血清MCP-1和8-iso-PGF2α水平升高，且在COPD伴低氧血癥患者中升高現(xiàn)象加劇，二者與肺功能指標及認知功能總分呈現(xiàn)明顯負相關(guān)，對二者進行監(jiān)測可為患者的病情及認知功能評估提供幫助。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陳燕華：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；潘華琴：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；戴盈：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；秦少云：進行統(tǒng)計學分析