陳晨晨，鄒小明

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸外科，黑龍江 哈爾濱 150086

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是一種有效的促血管生成因子，其在大多數(shù)癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)類(lèi)型，VEGF可促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和誘導(dǎo)血管通透性等；VEGF同工型與VEGF受體VEGFR-1、VEGFR-2或VEGFR-3都是酪氨酸激酶受體，在淋巴管和血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá),VEGFA與VEGFR-2的結(jié)合引發(fā)了二聚體和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)磷酸化，導(dǎo)致酪氨酸激酶的激活及細(xì)胞增殖和內(nèi)皮細(xì)胞下游通路細(xì)胞的生存[1]。干擾血管生成信號(hào)通路的藥物包括單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑等。盡管許多臨床試驗(yàn)研究了抗血管生成療法對(duì)胃癌的療效，但提高這些患者的總體生存率仍具有挑戰(zhàn)性。然而，幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，這些藥物中的一些能提高胃癌患者生存率。

1 單克隆抗體類(lèi)

1.1 貝伐珠單抗(Bevacizumab)貝伐珠單抗是一種針對(duì)VEGFA的人源化單克隆免疫球蛋白IgG1抗體，是生理性和病理性血管生成的重要介質(zhì)；一項(xiàng)體外研究表明，貝伐單抗治療可降低胃癌細(xì)胞系中的細(xì)胞生長(zhǎng)和促凋亡[2]。貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物如氟嘧啶、鉑、伊立替康等的眾多Ⅱ期單臂研究顯示了良好的療效：總反應(yīng)率(overall response rate, ORR)為42%～74%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression-free survival, mPFS)為6.6～12.0個(gè)月，中位總生存期(median overall survival，mOS)為10.8～17.9個(gè)月[3-5]。ST03臨床試驗(yàn)表明，貝伐單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期胃癌患者的圍手術(shù)期治療與單純化療相比無(wú)明顯療效[6]。Abdel-Rahman等[7]評(píng)價(jià)貝伐單抗聯(lián)合其他抗癌藥物，如 mTOR 抑制劑和干擾素(IFN)，對(duì)腸黏膜和胰腺組織是一種更有效的治療方法。臨床前和臨床試驗(yàn)表明，其他 mTOR 抑制劑，如雷帕霉素，在胃癌中也顯示出抗血管生成活性[8]。貝伐珠單抗用于晚期胃癌的一項(xiàng)Ⅲ期研究AVATAR[9](AVAGAST的鏡射試驗(yàn))，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗組與安慰劑組的主要終點(diǎn)mOS具有可比性(HR=1.11；95%CI：0.79～1.56；P=0.567)。英國(guó)報(bào)道了一項(xiàng)可切除的胃食管交界癌伴或不伴有貝伐珠單抗的圍手術(shù)期化療的Ⅱ～Ⅲ期試驗(yàn)[6]，這項(xiàng)研究顯示了相似的腫瘤反應(yīng)(42%和41%)和無(wú)病生存率(HR=1.04；95%CI：0.89～1.22；P=0.62)，但未顯示在化療加貝伐珠單抗治療中能改善mOS(HR=1.08；95%CI：0.91～1.29；P=0.36)；此外，這項(xiàng)研究還表明，貝伐珠單抗可能與傷口愈合不良有關(guān)；基于上述結(jié)果，貝伐珠單抗不推薦作為可切除胃癌患者的圍手術(shù)期治療。

1.2 雷莫蘆單抗(Ramucirumab)雷莫蘆單抗是一種完全人類(lèi)IgG1單克隆VEGFR2抗體，可阻止內(nèi)皮細(xì)胞中的VEGFA、VEGFC和VEGFD配體結(jié)合和受體介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞途徑激活。體外研究[10]表明，雷莫蘆單抗對(duì)胃癌細(xì)胞株和動(dòng)物模型均有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。REGARD 研究是第一項(xiàng)針對(duì)晚期胃癌的隨機(jī)Ⅲ期研究[11]，與安慰劑相比，雷莫蘆單抗在第二線治療中有明顯的mOS優(yōu)勢(shì)；雷莫蘆單抗組、安慰劑組mOS分別為5.2個(gè)月和3.8個(gè)月(HR=0.776；95%CI：0.603～0.998；P=0.047)；這是首次證明單一的VEGFR-2抑制劑雷莫蘆單抗治療胃或胃食管交界癌能延長(zhǎng)mOS的研究；因此2014年美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了雷莫蘆單抗用于治療晚期胃或胃食管交界癌。后續(xù)Ⅲ期試驗(yàn)(RAINBOW)[12]比較了先前氟嘧啶加鉑治療難以治療的患者中每周紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗或安慰劑治療的效果；雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇組mOS為9.6個(gè)月，安慰劑聯(lián)合紫杉醇組mOS為7.4個(gè)月(HR=0.807；95%CI：0.678～0.962；P=0.017)；雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇組與安慰劑聯(lián)合紫杉醇組比較(HR=0.635；95%CI：0.536～0.752；P<0.0001)，雷莫蘆單抗組中mPFS有所延長(zhǎng)；該研究也是第1次顯示雷莫蘆單抗在mOS中的優(yōu)越性；與單純化療相比，在晚期胃癌的第二線治療中具有優(yōu)勢(shì)，提示靶向VEGFR-2在延長(zhǎng)胃癌生存期方面起著比VEGFA更重要的作用；基于這些結(jié)果，推薦紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗在治療胃癌中作為標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案。盡管VEGFD和甲胎蛋白(AFP)是雷莫蘆單抗在大腸癌和肝細(xì)胞癌中的潛在生物標(biāo)志物，但這些研究未發(fā)現(xiàn)對(duì)胃癌患者有用的生物標(biāo)志物[13-14]。一項(xiàng)研究報(bào)道了HER2陽(yáng)性胃癌的雷莫蘆單抗的治療-反應(yīng)分析表明雷莫蘆單抗的暴露量與療效呈正相關(guān)[15]。HELOISE試驗(yàn)[16]進(jìn)行了曲妥珠單抗加化療，高劑量曲妥珠單抗聯(lián)合化療的比較，然而，未能證明高劑量曲妥珠單抗的優(yōu)越性。相反，在REGARD和RAINBOW隊(duì)列中[17-18]，較高劑量的雷莫蘆單抗與較長(zhǎng)的mOS和mPFS有關(guān)，認(rèn)為較高的雷莫蘆單抗?jié)舛瓤赡苎娱L(zhǎng)胃癌患者的生存期。這些結(jié)果得到了最近的一項(xiàng)關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)劑量與高劑量或頻繁給藥的第二階段試驗(yàn)的支持[19]。三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[20-22]，包括兩項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)和一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)，以評(píng)估雷莫蘆單抗在一線治療中的效果。第一項(xiàng)研究是一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)[20]，比較了mFOLFOX6療法與雷莫蘆單抗或安慰劑聯(lián)合治療晚期食管癌，胃食管交界癌的可能性；該試驗(yàn)不符合mPFS的主要終點(diǎn)(HR=0.98；95%CI：0.69～1.37；P=0.886)或mOS的次要終點(diǎn)(HR=1.08；95%CI：0.73～1.58；P=0.712)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RAINFALL是一項(xiàng)全球性的Ⅲ期試驗(yàn)[22]，比較順鉑、卡培他濱或5-氟尿嘧啶(5-Fu)聯(lián)合雷莫蘆單抗或安慰劑治療轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界癌的療效；在這項(xiàng)研究中，在每3周的第1天和第8天，對(duì)雷莫蘆單抗組分別給予8 mg/kg的雷莫蘆單抗；雷莫蘆單抗組主要終點(diǎn)mPFS優(yōu)于安慰劑組(5.7個(gè)月vs5.4個(gè)月；HR=0.75；95%CI：0.61～0.94；P=0.011)；然而，兩組患者的mOS次要終點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(mOS分別為11.2個(gè)月和10.7個(gè)月；HR=0.96；95%CI：0.80～1.16；P=0.68)；約10%的雷莫蘆單抗組患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少、貧血和高血壓。另一項(xiàng)第二階段研究[21]將32例患者隨機(jī)接受雷莫蘆單抗(8 mg/kg，第1天和第8天，每3周)或安慰劑，聯(lián)合S-1加奧沙利鉑作為一線化療，其次是紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗作為二線化療；本研究也未能證明雷莫蘆單抗組與安慰劑組相比主要終點(diǎn)mPFS(6.34個(gè)月vs6.74個(gè)月；HR=1.07個(gè)月；95%CI：0.86～1.33)或ORR(58.2%vs50.0%)有所改善。RAINFALL和RAINSTORM試驗(yàn)結(jié)果表明，在轉(zhuǎn)移性胃癌患者中頻繁使用雷莫蘆單抗聯(lián)合氟嘧啶和鉑不能延長(zhǎng)患者的mOS或mPFS，這與在HELOISE研究中使用曲妥珠單抗觀察到的相似，曲妥珠單抗劑量的增加并不能延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生存期[19]。此外，根據(jù)兩個(gè)隨機(jī)Ⅱ期研究，奧沙利鉑與雷莫蘆單抗不適合聯(lián)合使用[20-21, 23-24]。在日本進(jìn)行的兩項(xiàng)作為二線治療的雷莫蘆單抗Ⅲ期試驗(yàn)。首次試驗(yàn)[25]單臂雷莫蘆單抗研究結(jié)果顯示，12周mPFS率為23.8%(90%CI：12.4%～37.2%)，下限<16%，結(jié)果為陰性；然而，即使單獨(dú)應(yīng)用雷莫蘆單抗，對(duì)患者也有微弱的療效。第二項(xiàng)試驗(yàn)是對(duì)先前接受含氟嘧啶治療的患者進(jìn)行每周納米顆粒白蛋白結(jié)合(Nab)-紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗治療的單臂Ⅱ期研究[26]。先前的ABSOLUTE試驗(yàn)確定，每周1次的Nab-紫杉醇的mOS療效不遜色于每周的紫杉醇療法[27]；Nab-紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗治療的ORR(主要終點(diǎn))為54.8%(90%CI：44.0%～68.0%)，疾病控制率92.9%；不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、發(fā)熱等；根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果，推薦Nab-紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗作為胃癌治療的首選方法之一。

1.3 雷莫蘆單抗聯(lián)合抗程序化細(xì)胞死亡蛋白1/程序性死亡配體1抗體(PD-1/PD-L1)抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)抗體對(duì)晚期胃癌有活性，在接受兩種或兩種以上化療的晚期胃癌患者中，納武單抗(Nivolumab)與安慰劑相比具有mOS優(yōu)勢(shì)[28]。而另一項(xiàng)報(bào)道[29]顯示，晚期胃癌患者使用納武單抗治療后，再用雷莫蘆單抗和Nab-紫杉醇治療，納武單抗可能會(huì)增強(qiáng)后續(xù)化療方案的療效，但也會(huì)誘發(fā)硬化性膽管炎。派姆單抗(Pembrolizumab)在進(jìn)展期胃癌和胃食管交界癌中也顯示出抗腫瘤活性[30-31]。臨床前證據(jù)表明[32-33]，同時(shí)阻斷VEGFR-2和PD-1或程序性死亡配體1(PD-L1)具有誘導(dǎo)協(xié)同抗腫瘤作用。JVDF[34-35]是派姆單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗作為一線和二線或二線治療的多隊(duì)列1B期試驗(yàn)，ORR分別為25%和7%，具有良好的耐受性。盡管上述研究的隨訪周期太短，無(wú)法評(píng)價(jià)這些研究中的mOS，但雷莫蘆單抗與抗-PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)合顯示出良好的療效和高耐受性，但需要長(zhǎng)期隨訪以便進(jìn)一步研究。

2 酪氨酸激酶抑制劑(TYRmOSINE kinase inhibitors)

2.1 阿帕替尼(Apatinib)阿帕替尼是一種小分子選擇性的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)途徑抑制胃癌細(xì)胞的增殖和凋亡[36]。一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅱ期研究[37](安慰劑，850 mg阿帕替尼1次/d，425 mg阿帕替尼2次/d)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，兩組mPFS顯著增加，兩個(gè)阿帕替尼治療組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.22；95%CI：0.68～2.20；P=0.511)。后續(xù)的Ⅲ期研究[38]，將阿帕替尼與安慰劑進(jìn)行比較，進(jìn)一步證實(shí)了阿帕替尼對(duì)至少兩種化療方案失敗的晚期胃癌患者的療效；與安慰劑組相比，阿帕替尼組的mOS終點(diǎn)有明顯改善(6.5個(gè)月vs4.7個(gè)月；HR=0.709；95%CI：0.537～0.937；P=0.0156)，阿帕替尼組的mPFS也明顯優(yōu)于安慰劑組(2.6個(gè)月vs1.8個(gè)月；HR=0.444；95%CI：0.331～0.595；P<0.001)；根據(jù)第Ⅲ期的研究，證明了阿帕替尼對(duì)晚期胃癌患者二線化療失敗的療效，因此2014年中國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)阿帕替尼在中國(guó)的使用[39]。阿帕替尼與安慰劑ANGEL的全球第三階段臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行(NCT03042611)。最近一項(xiàng)研究[40]顯示：進(jìn)展期胃癌患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合多西紫杉醇的療效優(yōu)于單用阿帕替尼。Ⅱ期和Ⅲ期研究的回顧性生物標(biāo)志物分析表明[41]，在阿帕替尼的第1個(gè)周期中存在高血壓，蛋白尿或手足綜合征可能是抗腫瘤功效的可行生物標(biāo)志物；這一回顧性發(fā)現(xiàn)值得在未來(lái)的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 瑞戈非尼(Regorafenib)瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，具有獨(dú)特的靶向血管生成(VEGFR-1、VEGFR-2和Tie-2)，基質(zhì)(PDGFR-β)和致癌(RAF、RET和KIT)受體酪氨酸激酶(RTKs)。mFOLFOX6聯(lián)合瑞戈非尼作為一線治療的Ⅱ期試驗(yàn)[42]，結(jié)果顯示療效良好，ORR為56%，mPFS為7.0個(gè)月，mOS未達(dá)到預(yù)期療效。此外，一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期研究[43](INTEGRATE)比較了瑞戈非尼和安慰劑對(duì)兩種或兩種以上化療無(wú)效的患者，瑞戈非尼組的mPFS為2.6個(gè)月，安慰劑組為0.9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.40；95%CI：0.28～0.59，P<0.001)；觀察到傾向于瑞戈非尼的mOS趨勢(shì)，瑞戈非尼組的mOS為5.8個(gè)月，而安慰劑組為4.5個(gè)月(HR=0.74；95%CI：0.51～1.08；P=0.147)；瑞戈非尼組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道疾病、感染、代謝和營(yíng)養(yǎng)紊亂。根據(jù)這些結(jié)果，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)多國(guó)第Ⅲ期研究(NCT02773524)。

2.3 舒尼替尼(Sunitinib)舒尼替尼是一種口服、多靶點(diǎn)的RTK抑制劑，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β及其他幾種激酶[44]。韓國(guó)的一項(xiàng)研究對(duì)先前接受氟嘧啶加鉑治療的胃癌或胃食管癌患者的二線舒尼替尼聯(lián)合紫杉醇進(jìn)行了研究；盡管紫杉醇聯(lián)合舒尼替尼組的ORR高于單用紫杉醇(41.1%vs14.3%，P=0.002)，但進(jìn)展時(shí)間和mOS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[45]；此外，聯(lián)合治療組的口腔炎和手足綜合征的發(fā)生率明顯高于紫杉醇組。在德國(guó)進(jìn)行的第2次試驗(yàn)[46-47]，包括FOLFIRI是否使用舒尼替尼作為第二或第三種治療方法，與FOLFIRI相比，舒尼替尼加FOLFIRI在任何一種療效指標(biāo)上都未顯示出任何益處。

2.4 索拉非尼(Sorafenib)索拉非尼是一種多激酶抑制劑，針對(duì)多種RTKs，包括RAF-1、野生型和突變型B-RAF、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板源性生長(zhǎng)因子受體和Mc1-1.52[48]。單獨(dú)的索拉非尼療效不佳，在至少接受過(guò)一種化療的晚期胃癌患者中ORR約3%[49]。此外，奧沙利鉑聯(lián)合索拉非尼的Ⅱ期試驗(yàn)顯示[50]，在順鉑和氟嘧啶治療失敗的胃癌患者中療效也不佳，ORR為2.8%，mPFS為3個(gè)月。索拉非尼聯(lián)合FOLFOX4[奧沙利鉑/亞葉酸(LV)/5-氟尿嘧啶]一項(xiàng)晚期轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界性腺癌患者中的Ⅰ期劑量研究顯示[51]：索拉非尼200 mg與FOLFOX4聯(lián)合2次/d在治療晚期胃癌方面證明是有效且安全的，并且可能是后續(xù)Ⅱ期臨床研究的合適劑量。

2.5 帕唑帕尼(Pazopanib)帕唑帕尼是VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β和C-KIT的口服多靶點(diǎn)RTK抑制劑[52]。帕唑帕尼聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑的Ⅱ期單臂研究[53]顯示,ORR為62.4%，mPFS和mOS分別為6.5個(gè)月和10.5個(gè)月。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2的表達(dá)，提示成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2可能是帕唑帕尼在治療胃癌中的一個(gè)有用的生物標(biāo)志物[54]。

3 當(dāng)前試驗(yàn)

許多臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谘芯靠寡苌芍委?。目前正在進(jìn)行紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗和納武單抗作為二線化療藥物的Ⅱ期單臂研究(UMIN000025947)。在日本，關(guān)于雷莫蘆單抗，RINDBERG(UMIN000023065)，一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)作為一項(xiàng)小組間研究將伊立替康(Irinotecan)聯(lián)合雷莫蘆單抗與伊立替康單獨(dú)用于對(duì)先前雷莫蘆單抗不耐藥的患者進(jìn)行比較。正在意大利進(jìn)行的 ARMANI(NCT02934464)是一項(xiàng)比較雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇在一線化療中的持續(xù)時(shí)間與轉(zhuǎn)歸的Ⅲ期試驗(yàn)。正在德國(guó)進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)：RAMIRIS(NCT03081143)是作為二線治療的FOLFIRI雷莫蘆單抗與紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗的Ⅱ期試驗(yàn)，而RAMSES(NCT02661971)是胃癌圍手術(shù)期FLOT與FLOT聯(lián)合雷莫蘆單抗的Ⅲ期試驗(yàn)。關(guān)于瑞戈非尼的Ⅰ/Ⅱ期研究正在進(jìn)行中，其中包括REGOMUNE(NCT03475953)，正在試驗(yàn)瑞戈非尼和奧維單抗(Avelumab)作為挽救治療，以及 REGONIVO(NCT03406871)作為挽救治療的瑞戈非尼聯(lián)合納武單抗。此外，中國(guó)的許多三期研究評(píng)估阿帕替尼：輔助化療與維持輔助化療后的阿帕替尼(NCT02510469)。750 mg阿帕替尼與500 mg阿帕替尼作為維持療法(NCT02537171)，一線卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療后，阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱與維持性阿帕替尼的療效比較(NCT03598348)，阿帕替尼與紫杉醇作為二線化療(NCT02409199)。

4 結(jié)論

許多抗血管生成藥物的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性或可切除性胃癌患者中進(jìn)行了研究。在單克隆抗體方面，雷莫蘆單抗不僅作為單一藥物，而且與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)晚期胃癌具有良好的療效和安全性。而在酪氨酸激酶抑制劑中，只有阿帕替尼在Ⅲ期試驗(yàn)研究中顯示出有效性和安全性，然而，許多多靶點(diǎn)藥物并未顯示出它們的有效性。這些提示，靶向VEGFR-2是胃癌患者的關(guān)鍵治療策略，抗血管生成治療的下一步是確定聯(lián)合化療藥物作為早期治療方案或圍手術(shù)期治療方案的安全性和有效性，并對(duì)其進(jìn)行評(píng)估?？寡苌莎煼ㄅc免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用建立有臨床意義的生物標(biāo)志物及雷莫蘆單抗聯(lián)合抗PD-1/PDL1治療的初步結(jié)果對(duì)胃癌治療的進(jìn)一步發(fā)展具有積極意義，有助于提高胃癌患者的有效生存率。