陳毅光，劉枘岢，李雯翀，周敏華，朱詠瑤 東莞市松山湖中心醫(yī)院，廣東東莞523320

2型糖尿病(T2DM)是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，長期高血糖可損傷血管內(nèi)皮功能，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病進(jìn)程[1]。頸動(dòng)脈是動(dòng)脈粥樣硬化的好發(fā)部位，也是反映全身動(dòng)脈粥樣硬化的窗口，可預(yù)測(cè)心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，探討與T2DM患者頸動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)的生物標(biāo)志物有助于早期預(yù)測(cè)心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究報(bào)道，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)[3]、脂肪細(xì)胞因子在動(dòng)脈粥樣硬化過程中發(fā)揮重要作用[4]。腎素活性(PRA)是RAAS中的一個(gè)關(guān)鍵上游酶調(diào)節(jié)因子，通過調(diào)節(jié)RAAS，促使腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮分泌。PRA活性升高可能通過促炎、促凝、損傷血管內(nèi)皮功能等途徑導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[3]。C1q/TNF相關(guān)蛋白3(CTRP3)是新近發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞因子，對(duì)機(jī)體具有正性作用，在調(diào)節(jié)代謝、保護(hù)心肌、改善血管內(nèi)皮功能等方面具有重要作用。有研究報(bào)道，CTRP3能夠抑制血管重塑和血栓形成，與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[4]。本研究探討了血漿PRA、CTRP3水平與T2DM患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年5月—2019年5月東莞市松山湖中心醫(yī)院收治的T2DM患者137例(T2DM組)。T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病癥狀+隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡18～80周歲；③入組前未接受降糖和調(diào)脂治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期糖尿病者；②合并急慢性感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病者；③既往有心腦血管疾病史者；④近期服用降糖、調(diào)脂、抗感染、抗氧化藥物或免疫抑制劑者。所有患者入院后采用Philips Sonos5000彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜—中層厚度(IMT)，以IMT≥1.3 mm為斑塊形成，其中有斑塊形成83例(斑塊組)、無斑塊形成54例(無斑塊組)。本研究經(jīng)東莞市松山湖中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬知情同意。

1.2 資料收集與分析 所有研究對(duì)象入院后收集一般臨床資料[性別、年齡、BMI、血壓(收縮壓、舒張壓)、基礎(chǔ)疾病(高血壓、高脂血癥)、吸煙史、飲酒史、心腦血管疾病家族史、飲食方式、運(yùn)動(dòng)方式]、實(shí)驗(yàn)室檢查資料[TC、TG、LDL-C、HDL-C、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、PRA、CTRP3]。比較兩組一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查資料，將兩組上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異指標(biāo)納入多元逐步Logistic回歸模型，分析影響T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組一般臨床資料共納入12個(gè)因素。斑塊組男56例、女27例，年齡(62.46±3.42)歲，BMI(26.13±2.36)kg/m2，收縮壓(139.35±5.16)mmHg、舒張壓(71.29±3.26)mmHg，合并高血壓44例、高脂血癥46例，有吸煙史36例、飲酒史23例，有心腦血管疾病家族史19例，不合理飲食43例，缺乏運(yùn)動(dòng)45例；無斑塊組男34例、女20例，年齡(61.92±3.13)歲，BMI(23.21±2.42)kg/m2，收縮壓(130.24±5.03)mmHg、舒張壓(70.19±3.16)mmHg，合并高血壓17例、高脂血癥13例，有吸煙史14例、飲酒史16例，有心腦血管疾病家族史11例，不合理飲食18例，缺乏運(yùn)動(dòng)20例。兩組BMI、收縮壓、有吸煙史例數(shù)、合并高血壓例數(shù)、合并高脂血癥例數(shù)、不合理飲食例數(shù)、缺乏運(yùn)動(dòng)例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/χ2分別為7.006、10.198、4.297、6.140、13.112、4.520、3.872，P均<0.05)，而性別構(gòu)成、年齡、舒張壓、有飲酒史例數(shù)、有心腦血管疾病家族史例數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/t分別為0.295、0.933、1.953、0.059、0.122，P均>0.05)。

兩組實(shí)驗(yàn)室檢查資料共納入10個(gè)因素。斑塊組TC(5.80±0.35)mmol/L、TG(1.39±0.21)mmol/L、HDL-C(1.12±0.43)mmol/L、LDL-C(2.31±0.39)mmol/L，F(xiàn)PG(12.46±3.82)mmol/L，F(xiàn)INS(10.42±3.15)mmol/L，HOMA-IR 3.97±0.61，HbA1c(9.91±3.15)%，PRA(4.64±0.53)μg/(L·h)，CTRP3(86.67±13.79)ng/mL；無斑塊組TC(5.37±0.39)mmol/L、TG(1.35±0.20)mmol/L、HDL-C(1.21±0.38)mmol/L、LDL-C(2.29±0.35)mmol/L，F(xiàn)PG(10.24±2.76)mmol/L，F(xiàn)INS(8.32±2.61)mmol/L，HOMA-IR 2.25±0.34，HbA1c(7.02±2.09)%，PRA(4.03±0.49)μg/(L·h)，CTRP3(106.35±26.35)ng/mL。兩組TC、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、PRA、CTRP3比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t分別為6.716、3.688、4.072、18.884、5.941、6.779、5.714，P均<0.05)，兩組TG、HDL-C、LDL-C比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t分別為1.110、1.252、0.305，P均>0.05)。

2.2 影響T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素 以T2DM是否并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化為因變量，以BMI、收縮壓、吸煙史、合并高血壓、合并高脂血癥、飲食方式、運(yùn)動(dòng)方式、TC、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、PRA、CTRP3為自變量，納入多元逐步Logistic回歸模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，收縮壓、TC、HbA1c、PRA、CTRP3是T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。見表1。

2.3 血漿PRA、CTRP3水平對(duì)T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)效能 構(gòu)建血漿PRA、CTRP3水平單獨(dú)和聯(lián)合預(yù)測(cè)T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的ROC曲線，結(jié)果顯示血漿PRA水平預(yù)測(cè)T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的曲線下面積(AUC)為0.731(95%CI：0.644～0.817)，其截?cái)?cut off)值為4.21 μg/(L·h)，此時(shí)其預(yù)測(cè)T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的敏感度為72.29%、特異度為79.63%；血清CTRP3水平預(yù)測(cè)T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的AUC為0.801(95%CI：0.720～0.881)，其cut off值為90.31 ng/mL，此時(shí)其預(yù)測(cè)T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的敏感度為78.31%、特異度為87.04%；血漿PRA、CTRP3水平聯(lián)合預(yù)測(cè)T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的AUC為0.903(95%CI：0.843～0.964)，其預(yù)測(cè)T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的敏感度為91.57%、特異度為92.59%。

3 討論

糖尿病是嚴(yán)重影響人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題之一，已經(jīng)成為繼心血管疾病、惡性腫瘤之后第三大威脅人類健康的非傳染性疾病[6]。T2DM是糖尿病最常見的類型，約占糖尿病的90%。T2DM被公認(rèn)為是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與非糖尿病患者相比，其罹患大血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[7]。動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)，T2DM患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的檢出率較非糖尿病患者高，其動(dòng)脈粥樣硬化程度更重。因此，評(píng)估T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化程度可預(yù)測(cè)心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。頸動(dòng)脈超聲是評(píng)估斑塊形成的有效方法，但存在一定滯后性。外周血生物學(xué)指標(biāo)能夠在影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)斑塊形成前提示早期頸動(dòng)脈粥樣硬化信息，有助于識(shí)別高危群體，從而預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生。

RAAS是人體內(nèi)作用最廣泛的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)，能夠調(diào)節(jié)血壓和水鹽代謝。RAAS病理激活與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[8]。血管緊張素Ⅱ增加、一氧化氮降低引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷可導(dǎo)致血管舒張和血管收縮之間的平衡被破壞，這可能是動(dòng)脈粥樣硬化形成的主要原因。RAAS通過影響血管內(nèi)皮功能、炎癥反應(yīng)、纖溶平衡和斑塊穩(wěn)定性參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理進(jìn)程[9]。PRA是一種特異性天冬氨酸蛋白酶，主要由腎小球產(chǎn)生，是RAAS激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)的始動(dòng)因子。PRA活性升高可引起RAAS過度激活，并通過促炎、促凝、損傷血管內(nèi)皮功能等參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理進(jìn)程，導(dǎo)致不穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊形成[10]。脂肪細(xì)胞因子與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及其穩(wěn)定性密切相關(guān)。CTRP3是具有心腦血管保護(hù)作用的新型脂肪細(xì)胞因子，與脂聯(lián)素具有高度同源性和相似的生理作用[11]，在抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)糖脂代謝、降低胰島素抵抗、改善血管內(nèi)皮功能等方面發(fā)揮一定作用[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3在抑制血管重塑和血栓形成方面亦具有重要作用，其表達(dá)缺失可引起糖尿病、脂肪肝、冠心病等疾病的發(fā)生、發(fā)展[13-14]。CTRP3能夠通過TLR4-NF-κB、PPARγ-LXRα-ABCA1/ABCG1信號(hào)通路參與抗炎和巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，其表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致其抗炎活性降低，促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[15]。CTRP3還可通過激活PI3K/AKT/eNOS信號(hào)通路抑制ox-LDL誘導(dǎo)的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙，加速動(dòng)脈粥樣硬化形成進(jìn)程[4]。但目前血漿PRA、CTRP3水平與T2DM患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系尚不清楚，相關(guān)報(bào)道較少。

JOSEPH等[16]認(rèn)為，血漿PRA水平升高與T2DM患者FPG、胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能有關(guān)，其水平升高可導(dǎo)致T2DM發(fā)病。張德龍等[17]研究發(fā)現(xiàn)，血漿CTRP3水平與高血壓合并糖尿病患者頸動(dòng)脈IMT呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，血漿CTRP3水平每降低1 μg/L，頸動(dòng)脈IMT將增加0.163倍。提示血漿PRA、CTRP3水平可能與T2DM患者并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，斑塊組血漿PRA水平高于無斑塊組，血漿CTRP3水平低于無斑塊組；多元逐步Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血漿PRA、CTRP3水平是T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往研究[16-17]結(jié)論基本一致。本研究ROC曲線分析顯示，血漿PRA、CTRP3水平單獨(dú)預(yù)測(cè)T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的AUC為0.731、0.801，其預(yù)測(cè)敏感度分別為72.29%、78.31%，特異度分別為79.63%、87.04%；而血漿PRA、CTRP3水平聯(lián)合預(yù)測(cè)T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的AUC達(dá)到0.903，其預(yù)測(cè)敏感度為91.57%、特異度為92.59%。結(jié)果表明血漿PRA、CTRP3水平均能預(yù)測(cè)T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，二者聯(lián)合時(shí)預(yù)測(cè)價(jià)值更高。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，除了PRA、CTRP3外，收縮壓、TC、HbA1c亦為T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。高收縮壓、高TC水平是心腦血管疾病的高危因素，而HbA1c能夠反映T2DM患者近1個(gè)月的血糖控制水平[18]，在高血壓、高血脂、高血糖共同作用下，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加，動(dòng)脈粥樣硬化程度將明顯加重。

綜上所述，T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血漿PRA水平升高、血漿CTRP3水平降低；血漿PRA、CTRP3水平是T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，并可作為其預(yù)測(cè)指標(biāo)。