梁夢珊，朱耀魁

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，廣東 廣州)

0 引言

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMS)是指具有活性的子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)出現(xiàn)在子宮體腔以外的部位，常導(dǎo)致繼發(fā)性痛經(jīng)進行性加重、不孕、月經(jīng)異常等癥狀[1]，在育齡女性中的發(fā)病率約為10%，約有30%-40%的女性不孕癥由子宮內(nèi)膜異位癥所致[2]，因此，該病嚴重降低了女性的生活質(zhì)量。為尋找緩解癥狀、治愈本病的依據(jù)，進而提高女性生活質(zhì)量，近年來國內(nèi)外學(xué)者從干細胞、免疫細胞、雌激素等多個切入點研究子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制，以期為該病的臨床診治提供更多思路和指導(dǎo)。

1 干細胞在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制中的作用

生理情況下，子宮內(nèi)膜中的祖細胞和干細胞參與月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜的修復(fù)和再生[3]。同時，研究人員在子宮內(nèi)膜異位病灶處也發(fā)現(xiàn)了間充質(zhì)干細胞樣細胞群，由此猜測子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生過程可能和干細胞有關(guān)[4]。

1.1 子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細胞是異位子宮內(nèi)膜的來源之一

目前有學(xué)者認為，子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細胞遷移異位，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展[5]。研究者在在位及異位子宮內(nèi)膜組織中均分離出了間充質(zhì)干細胞，并發(fā)現(xiàn)異位子宮內(nèi)膜組織中的間充質(zhì)干細胞具有比在位間充質(zhì)干細胞更強的侵襲能力、血管生成能力且具有不同的免疫表型[5]，這些特點與異位內(nèi)膜中間充質(zhì)細胞的miRNA 表達失調(diào)、DNA 甲基化、組蛋白修飾、染色體畸變等相關(guān)[6]。由此可推測，本該參與修復(fù)在位子宮內(nèi)膜的干細胞發(fā)生了遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)改變，使之遷移、侵襲能力增強，導(dǎo)致發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥[6]，這與傳統(tǒng)的“在位內(nèi)膜決定論”相一致。

1.2 骨髓間充質(zhì)干細胞是異位子宮內(nèi)膜細胞的另一來源

有學(xué)者曾在接受骨髓干細胞移植患者的在位子宮內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)了骨髓供體的人白細胞抗原產(chǎn)物，并且向雌性內(nèi)異癥小鼠體內(nèi)移植雄性小鼠的骨髓間充質(zhì)干細胞之后在雌性小鼠的異位病灶中發(fā)現(xiàn)了帶Y 染色體的子宮內(nèi)膜細胞，據(jù)此判斷骨髓間充質(zhì)干細胞可遷移至子宮內(nèi)膜或異位病灶處并分化成子宮內(nèi)膜細胞，也確定了骨髓間充質(zhì)干細胞是異位子宮內(nèi)膜的來源之一。目前認為，經(jīng)血逆向轉(zhuǎn)移和種植學(xué)說解釋了盆腹腔的子宮內(nèi)膜異位癥為子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細胞隨經(jīng)血逆行、種植所致，而遠處內(nèi)異癥的發(fā)生則可用骨髓干細胞的遷移、分化理論加以解釋[7]。骨髓間充質(zhì)干細胞遷移至子宮內(nèi)膜或其余部位后，在局部17β-雌二醇達一定水平及微環(huán)境其余條件適宜時，可分化為子宮內(nèi)膜細胞，參與子宮內(nèi)膜再生修復(fù)或子宮內(nèi)膜異位病灶形成[8]。生理情況下，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞分泌趨化因子CXCL12，趨化具有CXCL12 受體CXCR4 的骨髓干細胞向子宮內(nèi)膜聚集，實現(xiàn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)。而異位子宮內(nèi)膜組織表達的CXCL12 顯著增加[9]，故其吸引骨髓干細胞的能力明顯強于在位子宮內(nèi)膜組織，因此募集循環(huán)干細胞至異位病灶的過程會阻止骨髓干細胞遷移到子宮，影響子宮內(nèi)膜的增生和修復(fù)[10]，這與臨床中內(nèi)異癥患者訴“經(jīng)量減少”的情況相符。

2 免疫細胞在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制中的作用

近年有學(xué)者認為，內(nèi)異癥是一種全身性自身免疫性疾病，巨噬細胞、T 淋巴細胞、單核細胞等免疫細胞及這些細胞分泌的炎癥介質(zhì)均參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病過程。

2.1 巨噬細胞

內(nèi)異癥患者腹腔液中的巨噬細胞增多，因而由巨噬細胞分泌到腹腔液中的腫瘤壞死因子α(TNF-α) 及白細胞介素-8(IL-8)等增加[11]，使腹膜內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，介導(dǎo)EMS 的發(fā)生發(fā)展。

2.1.1 TNF-α

盆腹腔中的巨噬細胞分泌的TNF-α 可刺激腹膜間皮細胞、單核細胞、異位內(nèi)膜細胞及異位內(nèi)膜成纖維樣細胞分泌多種炎癥介質(zhì)，促進血管新生、炎癥反應(yīng)加重，以利于子宮內(nèi)膜細胞的異位增殖[20-22]——(1)TNF-α 刺激腹膜間皮細胞分泌IL-8 及單核細胞分泌血小板凝集因子(PAF)，介導(dǎo)盆腹腔腹膜的血管新生，為子宮內(nèi)膜的種植和生長提供肥沃的土壤[20]；(2)TNF-α 促進異位內(nèi)膜組織釋放IL-6，參與異位內(nèi)膜細胞的增殖，這一過程可導(dǎo)致盆腔粘連；(3)TNF-α 可協(xié)同成纖維細胞生長因子(FGF)促進子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞獲取胸苷以完成異位病灶處基質(zhì)細胞增殖(TNF-α 單獨無促進細胞增殖作用)[12]。同時，TNFα 誘導(dǎo)異位內(nèi)膜細胞和異位內(nèi)膜成纖維樣細胞釋放單核特異性趨化的活性因子單細胞趨化蛋白-1(MCP-1)，將更多單核細胞趨化至異位病灶處，單核細胞進而活化成巨噬細胞，加重局部炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[13]。

2.1.2 IL-8

內(nèi)異癥患者腹腔液及血清的IL-8 濃度與癥狀嚴重程度和病灶大小、數(shù)目間具有正相關(guān)[14]。多項研究推斷，IL-8 除了是一種強有力的血管生成因子，還可通過提高基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的活性以增加宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞的遷移力和侵襲力，并刺激逆行的內(nèi)膜碎片中的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞與腹膜等異位病灶處的纖維連接蛋白發(fā)生黏附，從而完成異位內(nèi)膜的生長和擴散[15]。同時，IL-8 的作用可用于解釋異位內(nèi)膜組織不易凋亡——一方面，IL-8 促進子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞表達FasL蛋白，從而降低腹腔內(nèi)NK 細胞、殺傷性T 細胞活性，導(dǎo)致機體對異位內(nèi)膜產(chǎn)生免疫耐受，抑制異位間質(zhì)細胞的凋亡過程[16]；另一方面，IL-8 趨化粒細胞，活化的粒細胞釋放多種細胞因子，包括生長因子，以自分泌的形式介導(dǎo)PTEN/Akt 通路的活化、上調(diào)抗凋亡蛋白 survivin 和 bcl-2 的表達，由此促進異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞的增殖，抑制異位內(nèi)膜細胞的凋亡[17]。

2.2 T 細胞

Th17cell 和Tregcell 是CD4+Tcell 的亞群，Tregcell 可以通過抑制效應(yīng)細胞的免疫應(yīng)答來保持人體自身的免疫耐受，Th17cell 則參與免疫應(yīng)答。生理情況下Tregcell 處于失活狀態(tài)，若被內(nèi)源性抗原激活則導(dǎo)致Th17 cell/Treg cell 比例失衡，增強機體對異位組織及異常物質(zhì)的免疫耐受，降低對異位子宮內(nèi)膜的識別和清除，使異位子宮內(nèi)膜組織得以種植和生長[18]。

3 雌激素在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制中的作用

子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴疾病這一觀點已得到普遍接受。隨著近年研究的逐漸深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥發(fā)生的關(guān)鍵在于局部高水平的雌激素，而與循環(huán)中的雌激素濃度關(guān)系不大。內(nèi)異癥患者局部雌激素的生理合成加強，雌激素受體(ERs)表達升高[19]，因此雌激素對異位內(nèi)膜的作用增強使之不斷生長，而異位病灶又能持續(xù)合成雌激素使局部雌激素水平進一步升高[20]，形成正反饋調(diào)節(jié)。

3.1 雌激素受體失調(diào)

實驗表明，ERα 敲除的小鼠表現(xiàn)為不孕和對雌激素?zé)o應(yīng)答，而 ERβ 敲除的小鼠卻表現(xiàn)出對雌激素的高反應(yīng)性[21]，且在人體子宮內(nèi)膜中以 ERα 的表達為主，提示ERα 對雌激素的反應(yīng)強度強于ERβ，而ERβ 與雌激素結(jié)合后的功能表現(xiàn)為調(diào)節(jié)細胞周期，刺激間質(zhì)細胞增殖[22]。異位內(nèi)膜中的 ERα的表達量較在位內(nèi)膜有所下降[23]，而異位內(nèi)膜細胞中ESR2基因啟動子區(qū)域的甲基化導(dǎo)致了ERβ 的高表達[24]，故ERα/ERβ 值降低較在位內(nèi)膜低。高表達的ERβ 促進異位內(nèi)膜間質(zhì)細胞增生[22]。

3.2 雌激素水平異常

如前所述，在干細胞及炎癥細胞引發(fā)內(nèi)異癥的過程中，雌激素均發(fā)揮重要作用——(1)一定濃度的17β-雌二醇可促進骨髓間充質(zhì)干細胞向子宮內(nèi)膜細胞分化[8]；(2)卵巢分泌雌激素的水平影響子宮內(nèi)膜上TNF-α 受體的表達；(3)盆腹腔的異位內(nèi)膜誘導(dǎo)局部炎癥的產(chǎn)生進而誘導(dǎo)巨噬細胞分泌IL-1和 VEGF 等細胞因子，雌激素介導(dǎo)這一過程。

4 結(jié)語

近年來關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制的研究從干細胞、免疫細胞、雌激素等各方面推展開，已取得了一定成果，并在關(guān)于該病的治療研究中發(fā)揮了重要的指導(dǎo)作用，如選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合共軛雌激素可使子宮內(nèi)膜異位病灶消退，干細胞治療及免疫調(diào)節(jié)劑治療成為內(nèi)異癥研究的新方向。同時，這些已有的學(xué)說和理論中，仍有更深入、全面的機制過程待于發(fā)現(xiàn)和考證。值得一提的是，這些不同方面的發(fā)病機制并非孤立地發(fā)揮作用，而是相互調(diào)節(jié)、相互影響的，干細胞、免疫細胞、雌激素等介導(dǎo)的過程在內(nèi)異癥的發(fā)病中的關(guān)聯(lián)性仍不明確，這也是未來需要解決的問題之一。參透發(fā)病機制是徹底治愈子宮內(nèi)膜異位癥的前提，對這一具有惡性行為的良性疾病的發(fā)病機制的探索仍在繼續(xù)前行。