張夢蕓，張燕

1貴州醫(yī)科大學，貴陽 550004；2貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種漿細胞性惡性腫瘤，是血液系統(tǒng)第二大常見惡性腫瘤，過去十幾年MM患者生存率顯著提高，大部分原因是由于新的治療方法和造血干細胞移植的引入[1]。達雷妥尤是一種人源化抗CD38IgG-κ單克隆抗體，其治療MM的作用機制包括Fc依賴性免疫效應機制(CDC、ADCC、ADCP)、直接凋亡活性和通過清除CD38+免疫抑制細胞的免疫調(diào)節(jié)作用。達雷妥尤的耐藥機制可能與CD38、CD55、CD59的表達水平及NK細胞活性相關(guān)。當達雷妥尤與免疫調(diào)節(jié)劑(IMiDs)或蛋白酶體抑制劑(PIs)聯(lián)合使用時，復發(fā)/難治性或新診斷的的MM患者可以獲得深度緩解和延長無進展生存期。本文就其治療MM的作用機制、耐藥機制、用藥方案研究進展情況作一綜述。

1 達雷妥尤治療MM的作用機制

CD38是一種具有外酶活性的跨膜糖蛋白，在骨髓瘤細胞上高表達，在正常淋巴細胞、骨髓細胞和一些非造血組織中表達水平較低[2]。CD38也是一種受體和黏附分子，其在骨髓瘤細胞上的高表達使其成為骨髓瘤治療的重要靶點。達雷妥尤通過CDC、ADCC、ADCP、Fc介導的交聯(lián)直接誘導細胞凋亡殺死骨髓瘤細胞[3,4]。Fcγ受體(FcγR)由結(jié)合同一IgGFc段的激活和抑制型受體構(gòu)成。在CDC過程中，C1q(補體途徑的第一個組成部分)與達雷妥尤Fc段(IgGFc段)的結(jié)合啟動補體激活途徑并產(chǎn)生級聯(lián)效應，導致腫瘤細胞死亡。補體激活可導致補體成分如C3a和C5a的產(chǎn)生，C5a增加激活型FcγR的表達，同時降低抑制型FcγR的表達，從而提高效應細胞的吞噬能力，這表明補體和FcγR系統(tǒng)在清除腫瘤細胞方面可能存在協(xié)同作用[5～7]。Nijhof等[8]發(fā)現(xiàn)，自然殺傷(NK)細胞的耗竭顯著降低了達雷妥尤通過ADCC殺死MM細胞的能力，效應細胞介導的骨髓瘤細胞溶解是達雷妥尤的有效殺傷機制。當FcγR與CD38靶向抗體的Fc段結(jié)合時，NK細胞釋放包括顆粒酶和穿孔素在內(nèi)的毒性蛋白，從而殺死靶細胞。吞噬作用有助于CD38靶向抗的抗腫瘤活性。巨噬細胞介導的吞噬作用是通過抗體調(diào)理腫瘤細胞激活FcγRs(存在于單核細胞和巨噬細胞上)發(fā)生的，進一步導致靶細胞的內(nèi)化和降解。巨噬細胞能快速而連續(xù)地吞噬達雷妥尤包被的腫瘤細胞，這表明ADCP是達雷妥尤的有效抗腫瘤機制[3]。達雷妥尤還通過清除CD38+免疫抑制細胞(如調(diào)節(jié)T細胞、調(diào)節(jié)B細胞和髓源性抑制細胞而具有免疫調(diào)節(jié)作用[9～11]。達雷妥尤治療開始后輔助性T細胞、細胞毒性T細胞和功能反應性T細胞的增加可能與骨髓微環(huán)境中這些免疫抑制細胞的耗竭相關(guān)[9]。表明達雷妥尤治療可以改善宿主的抗腫瘤免疫反應。

2 達雷妥尤治療MM的耐藥機制

達雷妥尤耐藥的機制尚不清楚，可能與骨髓瘤細胞表面CD38低表達相關(guān)。之前研究表明，CD38在MM細胞上的表達水平與達雷妥尤介導的ADCC和CDC有關(guān)[12]。此外，達雷妥尤耐藥可能與MM細胞上補體抑制蛋白CD55和CD59的上調(diào)相關(guān)[13]。CD38在NK細胞上高表達，但NK細胞在達雷妥尤輸注后迅速下降；可能反映了效應細胞介導的腫瘤細胞殺傷受損，這可能是達雷妥尤耐藥的另一個解釋[14,15]。達雷妥尤其他的耐藥機制可能與骨髓微環(huán)境通過上調(diào)抗凋亡分子(如Survivin及Mcl-1)，保護MM細胞免受CD38抗體誘導的ADCC影響相關(guān)[16]。一些研究團體評估了通過增加CD38、降低CD55和CD59的表達水平及增加NK細胞活性的藥物來改善達雷妥尤療效。全反式維甲酸(ATRA)與維甲酸受體的結(jié)合上調(diào)了MM細胞CD38表達，降低了CD55和CD59表達，從而顯著改善達雷妥尤介導的CDC及ADCC，但CDC作用改善更明顯，可能與ATRA介導的CD55和CD59的降低可改善CDC，但不能改善ADCC相關(guān)[17,18]。組蛋白脫乙酰酶抑制劑panobinostat誘導表觀遺傳修飾，導致CD38表達增強，這改善達雷妥尤介導的ADCC作用。但CDC作用并沒有增強，這可能與CD55和CD59表達增加相關(guān)[19]。IMiDs誘導NK細胞活化，增強達雷妥尤介導的ADCC，促進巨噬細胞的抗瘤活性和增強ADCP。對其作用方式和耐藥機制的進一步了解，使得基于CD38的聯(lián)合療法設計更加合理，有助于進一步改善MM患者的預后。

3 達雷妥尤治療MM的用藥方案

3.1 達雷妥尤的單藥用藥方案 研究[20,21]發(fā)現(xiàn)，達雷妥尤在2015年被美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)及2016年被歐洲藥物管理局(EMA)批準為復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)的單藥治療。兩項單藥治療研究的綜合分析顯示，接受16 mg/kg達雷妥尤治療的148例患者中，單藥治療的總有效率(ORR)為31.1%(完全緩解4.7%及非常好的部分緩解8.8%)，中位無進展生存期(PFS)為4.0個月，中位總生存期(OS)為20.1個月。藥代動力學研究[22]表明，目前16 mg/kg達雷妥尤給藥方案導致大多數(shù)患者快速而持續(xù)的靶點飽和，具有可管理的毒性特征，約一半患者出現(xiàn)輸液反應。為了縮短輸液時間，降低輸液相關(guān)不良反應，目前正在研究達雷妥尤皮下制劑(1 800 mg達雷妥尤與2 000 U/mL重組人透明質(zhì)酸酶PH20聯(lián)合制劑])。根據(jù)COLUMBA研究[23]，皮下注射達雷妥尤在療效(總緩解率)和藥代動力學(最大谷濃度)方面不亞于靜脈注射，在RRMM患者中具有更好的安全性，且兩組間的反應深度(≥VGPR)和PFS率相似。皮下注射達雷妥尤出現(xiàn)輸液相關(guān)反應的患者比例明顯低于靜脈注射，且給藥時間明顯縮短。最常見的輸液相關(guān)反應是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和呼吸困難，這些反應大多發(fā)生在第一次輸液時，第二次輸液時發(fā)生率下降。輸液反應可以通過輸注前和輸注后的藥物進行管理，這些藥物包括抗組胺藥、皮質(zhì)類固醇和對乙酰氨基酚。

3.2 達雷妥尤的聯(lián)合用藥方案 臨床前研究表明，當IMiDs或PIs聯(lián)合CD38靶向抗體時，抗腫瘤活性增強[8,24]。Ⅲ期臨床試驗證明，以達雷妥尤為基礎的聯(lián)合治療可以顯著降低50%以上的疾病進展或死亡風險，并在RRMM和新診斷的多發(fā)性骨髓瘤(NDMM)中誘導快速、深入和持久的反應，包括微小殘留病(MRD)陰性[25～27]。

3.2.1 達雷妥尤+來那度胺+地塞米松(DRd)及達雷妥尤+硼替佐米+地塞米松(DVd)方案 隨機Ⅲ期試驗POLLUX[28]和CASTOR[29]分別評估了接受過1種或多種既往治療的RRMM患者再接受DRd或DVd與Rd/Vd，POLLUX 3期試驗(中位隨訪13.5個月)顯示，與接受Rd治療患者比較，DRd可降低疾病進展或死亡的風險63%[28]，增加MRD的陰性率，改善PFS[30]；CASTOR試驗結(jié)果顯示，與Vd組相比，DVd可改善PFS，將疾病進展或死亡風險降低61%，提高ORR[29]，增加MRD陰性率[30]。根據(jù)以上試驗結(jié)果可知，在Rd或Vd中加入達雷妥尤可顯著改善臨床療效(ORR、MRD陰性率、PFS)?；谶@些結(jié)果，F(xiàn)DA和EMA均批準DRd和DVd用于治療接受過至少一個既往治療方案的MM患者。在最新更新的POLLUX[31]及CASTOR[32]研究中，中位隨訪分別為44.3個月和47個月后，與對照組相比，含Dara組的三聯(lián)治療中位PFS仍然顯著延長(DRd組中位PFS未達到和 Rd組19.6個月；DVd組中位PFS 27個月和 Vd組7.9個月)、 ORR、≥VGPR(至少非常好的部分緩解)、≥CR(至少完全緩解)和MRD陰性率都明顯提高，且沒有新的安全問題出現(xiàn)。這些數(shù)據(jù)支持首次復發(fā)后RRMM患者使用DRd和DVd治療方案可提供最大的臨床療效。

3.2.2 達雷妥尤+泊馬度胺+地塞米松(DPd)方案 為了改善Pd方案的療效，Chari等[33]在RRMM患者Pd治療方案中添加達雷妥尤，結(jié)果顯示ORR為60%，中位隨訪13.1個月，中位PFS為8.8個月，中位OS為17.5個月，估計的12個月生存率為66%。除了中性粒細胞減少發(fā)生增加外，DPd方案的安全性與Pd相似。因為這項研究表明，達雷妥尤可以安全地加入Pd治療方案中，并且聯(lián)合用藥能在接受強化預處理治療的患者群體中引起快速、深而持久的反應，F(xiàn)DA批準達雷妥尤聯(lián)合Pd用于治療既往至少接受過兩種治療方案(包括來那度胺和PIs)的MM患者。

3.2.3 達雷妥尤+硼替佐米+美法侖+強的松(DVMP)方案 在NDMM且不適合移植的患者中，根據(jù)ALCYONE試驗結(jié)果可知，相較于VMP方案，DVMP組具有更高的ORR(91%和74%)及≥VGPR率(71%和50%)，可將疾病進展或死亡風險降低50%[26]。2019年美國血液學會(ASH)更新數(shù)據(jù)顯示，DVMP組中位PFS達到36.4個月，VMP組中位PFS為19.3個月，這意味著疾病進展或死亡風險降低了57%[34]。在DVMP治療的患者中，最常見的不良反應為上呼吸道感染、輸液反應和周圍水腫，≥20%患者出現(xiàn)治療相關(guān)的3/4級血液學異常為淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少[26]。

3.2.4 達雷妥尤+來那度胺+地塞米松(DRd)方案 MAIA試驗[25]是另一項Ⅲ期試驗，該試驗涉及737例NDMM患者，這些患者由于高齡(65歲以上)或共存條件而被認為不符合移植條件；將這些患者隨機分為接受DRd組(n=368)或Rd組(n=369)；治療一直持續(xù)到病情惡化或出現(xiàn)不可耐受的不良反應；結(jié)果顯示DRd組具有更高的≥VGPR(79%和53%)和≥CR(48%和25%)；在接近2.5年的中位隨訪中，DRd組中位PFS未達到，而Rd組中位PFS為31.9個月，疾病進展或死亡的危險比(PD/D)為0.56(P<0.001)。MAIA的結(jié)果支持DRd三聯(lián)療法作為一種新的治療方案，用于治療不適合移植的MM患者。然而，Dara組感染和白細胞減少的發(fā)生率均較高[25]。最常見的3級或4級不良反應為中性粒細胞減少、貧血、淋巴細胞減少以及肺炎[25]。因此，應定期監(jiān)測血細胞計數(shù)及患者因中性粒細胞減少癥而出現(xiàn)感染跡象，必要時可能需要延遲達雷妥尤使用。

3.2.5 達雷妥尤+硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(DVTD)方案 CASSIOPEIA實驗[35]研究了在VTd三聯(lián)治療(VTd 和 DVTd)中添加達雷妥尤的價值，該研究從111個歐洲地區(qū)招收了1 000多例符合自體移植條件的NDMM患者，并隨機分為VTd組與DVTd組，這項研究招募了15%左右的高?；颊吆?0%左右的ECOG 2期患者，移植后使用相同的誘導方案進行兩個周期的鞏固治療，主要終點為嚴格意義的完全緩解率(sCR)，次要終點為MRD陰性、PFS和OS。本試驗第一部分的結(jié)果顯示移植后100天DVTd組的sCR為29%，而VTd組為20%(P=0.001 0)。此外，與對照組相比，DVTd組有更高的≥CR(39%和26%)和MRD陰性(64%和44%，P<0.000 1)。DVTd組反應深度增加，疾病進展或死亡風險降低53%(HR=0.47，P<0.000 1)。這項研究最終導致FDA于2019年9月批準了NDMM的DVTD方案。

3.2.6 達雷妥尤+卡非佐米+地塞米松米(DKd)方案 CANDOR試驗[36]評估了既往接受1～3個治療方案治療后RRMM患者使用DKd與Kd的療效。主要終點是PFS，次要終點包括ORR、OS及MRD。根據(jù)第三階段CANDOR實驗結(jié)果可知，中位隨訪16.9個月(DKd)和16.3個月(Kd)后達到PFS。與Kd組相比，DKd組改善中位PFS(未達到和15.8個月)，提高≥CR(29%和10%)和ORR(84%和75%，P=0.004 0)。12個月時，DKd組患者的MRD陰性率是Kd組的10倍(12.5%和1.3%，P<0.000 1)。這個研究結(jié)果表明，與Kd相比，DKd顯著提高了RRMM患者PFS及應答率，導致導致疾病進展或死亡的風險降低37%(HR 0.63，95%CI為0.46～0.8，P=0.001 4)。對于既往接受過1～3個治療方案的RRMM患者(尤其是曾經(jīng)接受來那度胺及硼替佐米治療的患者)，DKd是一個有希望的治療方案。另一項1b期研究也表明，對于既往接受1～3個治療方案(包括硼替佐米和一種免疫調(diào)節(jié)藥物)治療后的RRMM患者，與Kd方案相比，DKd方案具有良好的耐受性和誘導的深而持久反應。最常見的3/4級治療相關(guān)的不良反應是血小板減少、淋巴細胞減少、貧血和中性粒細胞減少[37]。

3.2.7 達雷妥尤+來那度胺+硼替佐米+地塞米松(DRVd)方案 一項隨機2期試驗(GRIFFIN)評估了DRVd與RVd在適合自體造血干細胞移植的NDMM患者中的療效，主要終點是sCR率，而次要終點是ORR和其他反應深度水平(≥VGPR、CR和MRD-5陰性)。在近2年的中位隨訪后(n=207)，造血干細胞移植鞏固治療結(jié)束后DRVd與RVd的sCR率分別為42%和32%(P=0.068)[38]。隨著隨訪時間的延長(中位隨訪時間為22.1個月)，反應深度持續(xù)加深；DRVd的sCR率提高至62.6%，RVd率提高至45.4%，24個月PFS分別為95.8%(DRVd)和89.8%(RVd)，意向治療人群中DRVd組與RVd組MRD陰性率分別為51.0%和20.4%(P<0.000 1)。DRVd組更常見的是3/4級血液不良事件。提示，達雷妥尤聯(lián)合RVd誘導、鞏固和改善了適合移植的NDMM患者的反應深度，且沒有有新的安全問題產(chǎn)生。

綜上所述，達雷妥尤具有的Fc依賴性免疫效應機制(CDC、ADCC、ADCP)、直接凋亡活性和通過清除CD38+免疫抑制細胞的免疫調(diào)節(jié)作用等相關(guān)作用機制，達雷妥尤還存在與CD38、CD55、CD59的表達水平及NK細胞活性相關(guān)的耐藥機制，針對MM的治療可以采用達雷妥尤單藥及與其他藥物聯(lián)合使用的方案來治療以提高患者療效。了解達雷妥尤耐藥的機制，可以讓我們利用這些機制制定更加合適的抗腫瘤方案，從而提供更多的治療選擇，盡管達雷妥尤在現(xiàn)有方案中的應用是很有效的，但由于其隨訪時間短，聯(lián)合用藥方面仍存在許多的問題尚待探索，在耐藥機制方面及出現(xiàn)耐藥后如何治療方面仍缺乏足夠的基礎研究及臨床數(shù)據(jù)。