袁光達(dá) 綜述 楊 勇* 朱一蒙 詹 成 審校

(1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院胸外科，江蘇省蘇州市 215004；2 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科，上海市 200032)

【提要】 肺基底細(xì)胞樣鱗癌(BSC)是一種極為罕見(jiàn)的肺鱗狀細(xì)胞癌亞型，多見(jiàn)于近端支氣管。BSC的臨床發(fā)病率低，惡性程度高，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，因而診斷和治療相對(duì)困難。目前臨床上對(duì)于BSC的了解仍不夠深入，故對(duì)BSC的流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床特點(diǎn)、病理學(xué)特點(diǎn)、治療進(jìn)展及預(yù)后進(jìn)行闡述，可為臨床診療提供科學(xué)的參考。

對(duì)肺基底細(xì)胞樣鱗癌(basaloid squamous cell carcinoma of the lung，BSC)的認(rèn)識(shí)是從其隸屬的肺基底樣癌的研究開(kāi)始深入的。肺基底細(xì)胞樣癌是一種高度惡性、侵襲性強(qiáng)的肺部少見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病后轉(zhuǎn)移和死亡的進(jìn)展較快[1-4]。1992年Brambilla最早描述了基底細(xì)胞癌的超微結(jié)構(gòu)[5]：鏡下表現(xiàn)與皮膚基底細(xì)胞樣癌相似，在38例肺基底樣癌中19例為單純的基底樣癌，19例為混合性癌，并兼有鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌、黏液腺癌和腺鱗癌等成分。1999年，世界衛(wèi)生組織/國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)將基底樣細(xì)胞癌定為鱗癌或大細(xì)胞癌的變異類(lèi)型[5]。2015年世界衛(wèi)生組織又將肺鱗狀細(xì)胞癌分為角質(zhì)化、非角化和基底細(xì)胞亞型[6]。作為肺基底樣鱗癌的子類(lèi)，典型的肺部基底樣鱗狀細(xì)胞癌同樣表現(xiàn)為較快的臨床進(jìn)展、特殊的病理形態(tài)學(xué)和極差的預(yù)后，因而吸引了許多學(xué)者的關(guān)注。但現(xiàn)今相關(guān)研究較少，很多方面尚不明確。

1 BSC的流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)及診斷

肺基底樣細(xì)胞鱗癌是一種罕見(jiàn)的鱗狀細(xì)胞癌亞型，目前鱗癌的相關(guān)研究中人群患病率為5.2%，總?cè)巳褐锌赡懿坏?%[7]。BSC多見(jiàn)于老年人，隨年齡增長(zhǎng)，患病率可能升高。在患病人群中，男性多于女性[8]。與鱗狀細(xì)胞癌相仿，吸煙被認(rèn)為是致病的重要因素，多數(shù)患者都有重度煙酒嗜好，其吸煙量明顯高于低分化鱗癌[9]。但是Kim等[10]的一項(xiàng)關(guān)于BSC與鱗狀細(xì)胞癌患者的對(duì)照研究結(jié)果表明，兩種類(lèi)型肺癌在性別、年齡、吸煙史等方面均無(wú)明顯差異[10]，這與其他研究結(jié)果又存在一定的爭(zhēng)議。

BSC患者無(wú)明顯臨床特異性，出現(xiàn)癥狀的時(shí)間不一，一般在出現(xiàn)癥狀6個(gè)月左右通過(guò)影像學(xué)或者針刺活檢確診，腫瘤部位可位于任意肺葉。Chen等[8]研究表明：肺近端支氣管的發(fā)生率高于周?chē)夤埽蚨鄶?shù)腫瘤處在肺門(mén)部位，常常出現(xiàn)中央型肺癌癥狀，主訴多為咳嗽、咳痰，時(shí)有痰中帶血，或兼有胸悶、胸痛等不適。體檢可聞及降低的肺部呼吸音，其余體征顯示較強(qiáng)的個(gè)體異質(zhì)性。

影像引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺和支氣管鏡直視下活檢成為確診BSC的可靠方法[11]，其診斷的敏感度和特異度均可達(dá)到90%以上，為制訂臨床治療方案作出重要指導(dǎo)。但必須基于兩點(diǎn)：第一，從支氣管鏡活組織檢查和細(xì)針抽吸中要獲得足夠的細(xì)胞數(shù)量；第二，要求基底細(xì)胞樣鱗癌細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)的60%以上[12]。同時(shí)有必要行全身檢查，排除頭顱、肝臟、骨骼、腎上腺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后才能進(jìn)一步明確診斷。

2 BSC的病理學(xué)特點(diǎn)

BSC具有獨(dú)特的病理形態(tài)，臨床上通過(guò)免疫組織化學(xué)方法觀察陽(yáng)性鱗狀標(biāo)記物以及檢測(cè)基底細(xì)胞樣鱗狀上皮成分來(lái)進(jìn)行病理診斷[7]。純BSC的組織學(xué)表現(xiàn)與皮膚基底細(xì)胞癌和梭狀芽孢細(xì)胞癌相似，具有組織學(xué)代表性的小葉小梁或柵欄狀生長(zhǎng)模式，由單形長(zhǎng)方體或梭狀細(xì)胞組成，細(xì)胞核中度深染，顆粒狀染色顆粒細(xì)，無(wú)或僅為局灶核仁，缺乏細(xì)胞質(zhì)和高有絲分裂率。Hirai等[13]認(rèn)為其可見(jiàn)粉刺型壞死及蓮座。有文獻(xiàn)報(bào)道BSC的組織發(fā)生與小細(xì)胞癌、類(lèi)癌等有共同起源，均來(lái)自支氣管黏膜的未分化多能干細(xì)胞，BSC應(yīng)首先與小細(xì)胞肺癌和復(fù)合性小細(xì)胞肺癌相鑒別[14]。BSC免疫組化表現(xiàn)為CK5和p40標(biāo)記物陽(yáng)性，小細(xì)胞癌標(biāo)志物(TTF1、CgA、突觸素)陰性，電鏡未見(jiàn)神經(jīng)分泌顆粒。與基底細(xì)胞樣大細(xì)胞癌的鑒別為BSC的癌細(xì)胞具有鱗狀分化性質(zhì)，中央細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)不同程度的角化，基底細(xì)胞樣大細(xì)胞癌未見(jiàn)鱗狀分化特點(diǎn)。BSC鱗癌癌巢一般較小，間質(zhì)纖維反應(yīng)明顯，而基底樣大細(xì)胞癌則相反。同時(shí)BSC的壞死病灶范圍較大[15]。

3 BSC的治療及預(yù)后

BSC是一種罕見(jiàn)的侵襲性鱗癌亞型，其具備顯著的惡性潛能與不良預(yù)后[16]，處于Ⅰ期和Ⅱ期的BSC患者，僅有10%左右的5年生存率和22個(gè)月的中位生存率。在其他報(bào)告中，BSCⅠ期和Ⅱ期的5年生存率不到15%，遠(yuǎn)低于可切除低分化鱗癌47%的5年生存率[17]。但Kim等[10]指出，在Ⅰ期無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，BSC與鱗狀細(xì)胞癌的5年生存率和中位生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多數(shù)患者診斷時(shí)已處于Ⅲ、Ⅳ期，約70%的患者求診時(shí)已有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，20%～70%的患者在治療期間可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多數(shù)病例在確診后2年內(nèi)死亡[18]。

一般來(lái)說(shuō)，臨床上BSC的治療以手術(shù)治療為主，視個(gè)體化情況輔以化療、放療等綜合治療[15]。但即使在疾病早期切除腫瘤，生存期并無(wú)明顯延長(zhǎng)。Moro等[19]的研究表明,手術(shù)類(lèi)型(包括全肺切除術(shù)、肺葉切除術(shù)和肺段切除術(shù))與BSC預(yù)后無(wú)關(guān)，Ⅰ期和Ⅱ期患者術(shù)后死亡危險(xiǎn)無(wú)顯著差異，而Ⅲ期和Ⅳ期患者在接受不同手術(shù)治療后，死亡危險(xiǎn)是Ⅰ期患者的2.035倍。

BSC患者多數(shù)診斷為中央型肺癌，一般建議術(shù)前、術(shù)后最好進(jìn)行輔助放化療以鞏固療效，但仍需進(jìn)一步根據(jù)大數(shù)據(jù)研究來(lái)支持各種治療的效果[12]。然而有文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)后放化療對(duì)于延長(zhǎng) BSC生存期并無(wú)顯著意義，反而提示化療與放療聯(lián)合治療的患者術(shù)后死亡率為其他治療方式的1.296倍[20]。

此外，Brambilla等[5]認(rèn)為，高比例的陽(yáng)性增殖標(biāo)志物和形態(tài)偏小的腫瘤細(xì)胞是造成BSC預(yù)后不良的重要原因。Liu等[21]發(fā)現(xiàn)其預(yù)后與腫瘤細(xì)胞中較高的基底細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)。Kim等[22]研究發(fā)現(xiàn)，患者年齡大于60歲亦顯著影響B(tài)SC預(yù)后。在BSC復(fù)發(fā)和死亡的模式中，腦轉(zhuǎn)移的數(shù)量較高。雖然其他器官(食管、頭頸部、上消化道等)的基底細(xì)胞樣鱗癌惡性程度與鱗癌相似，但肺基底細(xì)胞樣鱗癌的生物學(xué)惡性程度極高[23]。

4 BSC的診治展望

現(xiàn)今在非小細(xì)胞肺癌患者的治療過(guò)程中常規(guī)行EGFR、ALK、T790M等相關(guān)突變基因檢測(cè)。雖然在東亞(包括中國(guó)在內(nèi))的肺鱗癌患者中 EGFR等基因突變率較低，但部分BSC患者或許具備應(yīng)用EGFR酪氨酸激酶抑制劑等靶向藥物治療的可能[24-25]。西妥昔單抗、貝伐珠單抗等是針對(duì)EGFR基因的特異性單克隆抗體，單獨(dú)或者聯(lián)合使用化療藥物能夠治療、減緩原發(fā)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤的進(jìn)展[26]，同樣為BSC的治療提供了多種不同選擇，然而目前仍缺乏這方面的研究。

目前，相關(guān)研究表明肺基底細(xì)胞樣鱗癌是罕見(jiàn)的肺鱗狀細(xì)胞癌亞型，惡性程度高、進(jìn)展快，其臨床表現(xiàn)特異性較弱，以手術(shù)為主的綜合性治療效果不佳，往往預(yù)后極差。而目前對(duì)類(lèi)似BSC的靶向治療問(wèn)題還缺乏理論與臨床試驗(yàn)等明確依據(jù)，尚待進(jìn)一步研究。