袁堂強 張海黔 王凱凱

（南京航空航天大學材料科學與技術學院 南京211106）

放射治療是核科學技術在醫(yī)學領域主要應用之一，由于放射治療的安全性尤為重要，因此需要在放療前進行精確的劑量驗證。在劑量驗證的過程中常用到劑量計，傳統(tǒng)的劑量計一般只能測量出離散點的劑量分布，而輻射變色劑量片能測量出二維的劑量分布。目前常用的為三維劑量計，三維劑量計大致分為聚合體凝膠劑量計和Fricke型凝膠劑量計兩類。聚合物凝膠劑量計相對來說更穩(wěn)定，對輻射敏感性更高，但有光散射的缺陷［1-7］。Fricke型凝膠劑量計制備簡單，可重復性強，但由于輻照后Fe3+易擴散進而造成空間分辨率下降，因此需要解決其離子擴散的問題［8-9］。解決這一問題常采用物理及化學方法對其擴散進行限制。

Fricke凝膠劑量計中的輻射敏感因子為亞鐵離子，通常為硫酸亞鐵凝膠劑量計。傳統(tǒng)的Fricke劑量計［10-11］是研究最廣泛的液體化學劑量計。1984年，Gore等［12］建議使用核磁共振（NMR）代替?zhèn)鹘y(tǒng)的分光光度法來測量穩(wěn)定Fricke溶液系統(tǒng)中因輻射引起的變化。2002年，Silva［13］制作了一種特殊“蜂窩”狀結(jié)構(gòu)，將Fricke瓊脂糖溶液注入“蜂窩”狀模具，由于每一個結(jié)構(gòu)均有獨立的空間，所以可以將離子的擴散限制在特定區(qū)域。這種特殊的模具可以在物理結(jié)構(gòu)上限制離子的擴散，從而提升劑量計信息的準確性，為后續(xù)探究離子擴散提供了新的思路。2015年，Babu等［14］提出了一種新的方法，在現(xiàn)有的Fricke凝膠劑量計中加入一種抗氧化劑來達到限制離子擴散的目的。制備的改性凝膠由50 mmol/L 硫酸、0.05 mmol/L 二甲酚橙、0.5 mmol/L硫酸亞鐵銨組成，選擇最佳抗氧化劑濃度，制備了不同濃度的抗氧化劑（抗壞血酸和甘氨酸）凝膠劑量計。2019 年，Smith 等［15］將二甲酚橙與膠凝劑聚乙烯醇（PVA）螯合，研制了以明膠和聚乙烯醇為膠凝劑，并加入乙二醛的配方，得到的凝膠的光密度劑量響應為0.003 1 Gy-1，自氧化速率為0.000 23 mm2/h，擴散速率為0.132 mm2/h，比之前報道的基于明膠的凝膠劑量計有了顯著的改善。

制備核殼小球利用的微流控技術是一種新的跨學科技術，一般是使用微管處理或操縱微小流體的系統(tǒng)，這種技術涉及化學、流體力學、材料學以及生物學等領域［16-17］。在微尺度環(huán)境中具有獨特的流體特性是微流控的重要特征之一。Goran等［18］利用玻璃毛細管微流控系統(tǒng)研究了液體流速對合成微乳滴的大小、單分散性和殼厚的影響，并通過控制流動方式獲得了合成多乳滴的形態(tài)和內(nèi)腔結(jié)構(gòu)。Zhao等［19］利用雙同軸毛細管裝置，內(nèi)部相選用的溶液為質(zhì)量分數(shù)為2%的殼聚糖和乙酸混合液，中間相選用的是硅溶膠，外部相則選用正辛醇溶液，合成具有不同孔結(jié)構(gòu)的殼聚糖/硅凝膠核-殼型復合微球。

本文針對在實際放療過程中現(xiàn)有劑量驗證存在的缺陷，基于物理模型的限制擴散思想，搭建一套利用雙微流控通道制備微納米凝膠小球的裝置，制備由聚二甲基硅氧烷（PDMS） 包裹的Fricke凝膠小球，該小球?qū)鹘y(tǒng)的硫酸亞鐵劑量計包裹起來，達到限制離子擴散的目的。這種核殼結(jié)構(gòu)的小球大小均一，光學透光性好，力學性能優(yōu)，同時保持良好的輻射劑量響應特性。PDMS殼層將離子擴散限域在小球內(nèi)，解決了傳統(tǒng)凝膠劑量計中鐵離子擴散造成空間劑量模糊的問題。將傳統(tǒng)的Fricke凝膠劑量計灌注至體模內(nèi)，探究在射線照射下離子的擴散情況；與此同時，將制備好的核殼結(jié)構(gòu)小球灌注至體模內(nèi)，探究離子的擴散；然后利用有限元方法對離子擴散進行模擬，探究離子擴散的問題，為劑量驗證提供新的思路。

1 制備裝置

制備核殼結(jié)構(gòu)小球的裝置如圖1所示，裝置分為4 個部分：1 為四通通道。油相與水相液體在通道匯合處由于互不相容，容易形成核殼液滴；2為接收裝置。為了保證小球在接收溶液中保持球體形狀；3 與4 分別為磁力轉(zhuǎn)子和磁力攪拌器。在制備小球的時候防止小球掉落至容器底部后小球之間黏在一起。

圖1中，a、b兩通道的流量控制裝置分別由兩個推進器和注射器組成，a 通道控制混合均勻的Fricke 凝膠溶液的流入，b 通道提供形成核殼結(jié)構(gòu)小球所需的高聚物溶液（PDMS預聚體和固化劑的混合液），d 為小球掉落的高度，a、b 端的流速分別由兩臺推進器控制。

2 試劑與儀器

2.1 試劑

PVA（124）（(C2H4O)n，Mw=105 000，平均聚合度2 400～2 500），國藥集團化學試劑有限公司；98%濃硫酸（H2SO4，AR 級），南京化學試劑股份有限公司；六水合硫酸亞鐵銨（Fe(NH4)2(SO4)2·6H2O，AR 級），國藥集團化學試劑有限公司；二甲酚橙（AR 級），南京化學試劑股份有限公司；聚二甲基硅氧烷（PDMS），道康寧公司。

2.2 儀器

LSP02-1B 型注射泵（中國Longer pump 公司）；FA124 型電子天平（上海舜宇恒平科學儀器有限公司）；KQ3200DB 超聲波清洗機（昆山市超聲儀器有限公司）；UV-2500 紫外可見分光光度計（日本島津公司）；BCD-189S 冰箱（中國容聲公司）；90-1型磁力攪拌機器（上海滬西分析儀器廠有限公司）；60Co 輻射源（Nordion 公司），輻射源活度1.48×1016Bq。

3 方法

3.1 Fricke凝膠劑量計的制備

Fricke溶液：分別稱量0.01 g二甲酚橙（XO）、0.012 g硫酸亞鐵銨，用稀釋好的25 mmol/L的稀硫酸溶液溶解，將溶液定容至50 mL，即得到標準Fricke 溶液。PVA 溶液（要求最終成型的包覆Fricke 膠體的PVA 濃度為10%左右）：用天平稱量PVA粉末30 g，配制濃度為25 mmol/L的稀硫酸溶液250 mL，溶解PVA 粉末，隨后將PVA 溶液進行過濾，濾掉沒有溶解的絮狀物，以免在制備小球的時候堵塞通道，最后將溶液裝瓶冷卻備用。Fricke-PVA-XO溶液：按照體積比1∶5進行混合配制PVA 溶液和Fricke 溶液［20］，將攪拌均勻的混合溶液靜置消除氣泡。

3.2 核殼結(jié)構(gòu)小球的制備

按圖1所示搭建制備核殼結(jié)構(gòu)小球的裝置，使用10 mL的注射器抽取配制好的Fricke-PVA-XO溶液，將注射器作避光處理后固定在推進器上，與四通的a 端相連，啟動推進泵，排除管內(nèi)的空氣；將配制好的一定體積的固化劑與預聚物（體積比為1∶10）用10 mL的注射器吸取，將注射器固定在另一個推進泵上與四通的b端相連，使推進泵運行排出管內(nèi)空氣；量取一定體積分數(shù)的PVA 溶液倒入燒杯內(nèi)，放入磁性轉(zhuǎn)子，以合適的速率轉(zhuǎn)動溶液，調(diào)整四通底端至燒杯液面，使其達到合適的高度（20 cm），接通電源，開始制備小球；將燒杯置于室溫，以一定速率攪拌小球12 h，在既不破壞Fricke，也不影響PDMS 固化條件的前提下，制備核殼結(jié)構(gòu)小球。

3.3 體模的灌注及輻照

將配制好的溶液灌注至3D 打印的體模袋中，放入冰箱，循環(huán)冷凍3～5次，讓PVA溶液在冷凍條件下成型，然后對成型的水凝膠進行輻照，探究Fe3+的擴散；利用雙微流控裝置制備核殼結(jié)構(gòu)小球，篩選出大小一致的核殼小球，將其灌注至同樣的體模袋中，用PVA 灌注體模縫隙，將體模放入冰箱循環(huán)冷凍3～5次，使之成型，然后輻照過后探究Fe3+的擴散情況；實驗選用60Co輻射源，輻射源活度1.48×1016Bq（劑量率為1.76 Gy/min，按照GB/T 139—2008 國標方法，使用硫酸亞鐵劑量計進行標定）。

3.4 COMSOL模擬離子的擴散

在實驗過程中，由于制備的核殼結(jié)構(gòu)小球尺寸過小，無法通過傳統(tǒng)的測量手段對小球的吸光度進行測量，難以探究Fe3+在體模中的擴散。因此，為了更好地探究離子在體模中的擴散情況，我們采用COMSOL 模擬軟件進行模擬，設定核殼結(jié)構(gòu)小球的擴散系數(shù)［20］為0.238 mm2/h，其他條件與實驗條件相同。

4 結(jié)果及討論

4.1 推進速率對粒徑及壁厚的影響

在制備小球的過程中，既要保證小球機械強度（若小球機械性能差，在后續(xù)填充至體模中易破裂），又要盡可能讓殼層的厚度薄一些，可以減少核層Fricke-PVA-XO 溶液作為劑量計的劑量盲區(qū)。選取控制Fricke-PVA-XO溶液的推進泵速率為0.06 mL/min，適當調(diào)整控制殼層PDMS 推進泵的速率，使殼層盡可能薄，粒徑盡可能小且均勻，達到既包覆小球，又可以保證小球的力學性能的目的。

如圖2（a）所示，PDMS 溶液的流速V0和微球的直徑成正比，這是因為Fricke-PVA-XO溶液的流速不變，決定其在同一時間流經(jīng)四通通道的Fricke-PVA-XO溶液的量是一定的，核殼結(jié)構(gòu)小球的粒徑會隨著PDMS溶液的流速而變大。當PDMS溶液的流速小于0.05 mL/min 時，小球難以被包覆成功，選擇PDMS 流速V0為0.05 mL/min，此時核殼結(jié)構(gòu)小球的直徑最小為2.9 mm，最大為4.2 mm。圖2（b）為核殼結(jié)構(gòu)小球外壁的厚度與PDMS 流速的關系圖。當PDMS 溶液的流速增大時，小球的外壁也隨之增大，PDMS溶液的流速V0和外壁的厚度成正比。

4.2 接收液濃度對小球成型的影響

分別配比不同濃度梯度的PVA 溶液，加入一定量的稀硫酸溶液對其進行稀釋，體積分數(shù)分別為5%、6%、7%、8%、9%、10%。結(jié)果表明：當四通底端距離液面20 cm、接收液濃度大于7%時，小球不會掉落至燒杯內(nèi)，而是在接收液表面坍塌（圖3），難以形成核殼小球；若濃度過低，則小球在液體中難以維持自身球體的形狀，而是分散在液體內(nèi)，最終我們得到選用的接收液濃度為6%的PVA 溶液，該濃度下小球可以自由掉落至燒杯內(nèi)。

4.3 小球的大小及形貌

利用游標卡尺對小球的直徑進行測量（圖4）。選取20 個小球，然后得到小球的直徑大小，取平均值，最終得到的小球平均直徑約為2.9 mm。

小球為核殼結(jié)構(gòu)，殼層的厚度會影響小球的力學性能，厚度過大容易使制作的劑量計存在大的劑量盲區(qū)。因此需要對小球的壁厚進行測量，在實驗過程中，將小球切開，然后利用螺旋測微器對殼層的壁厚進行測量（圖5），測量得到的壁厚為0.22 mm。

小球的形貌如圖6所示。圖6（a）為3個粒徑大小相近的核殼結(jié)構(gòu)小球，緊密排列在一起，可以看出，3 個小球總的直徑大小約為9 mm，小球形貌良好且形狀大小均一。圖6（b）為小球在水中的圖片，為了顯示出核殼結(jié)構(gòu)，將小球放入水中拍攝，可以看出有一層薄壁，如圖6（b）中間小球標示，后續(xù)對小球進行按壓，小球沒有破裂，說明核殼結(jié)構(gòu)的小球制作成功，PDMS 成功包裹Fricke凝膠小球。

為觀察小球外壁的厚度，我們將小球從中間切開，如圖7（a）所示，可以清晰看到小球的外壁，圖7（b）為外壁在顯微鏡（倒置熒光顯微鏡（IX71））下的示意圖。

4.4 材料及小球力學性能的測試

對核殼結(jié)構(gòu)小球進行制備，目的是為了限制Fricke 凝膠劑量計中Fe3+的擴散，將制備好的核殼結(jié)構(gòu)小球灌注至3D打印的模型中，為了預防小球之間的碰撞及擠壓，導致其破裂，需要對小球的力學性能進行測試。

4.4.1 材料的力學性能測試

對制備小球所用的材料進行力學性能測試，分為兩組：PDMS 溶液和體積分數(shù)為10%的PVA溶液。分別將溶液倒入直徑為2 cm、高為3 cm 的模具中，PDMS 溶液放至烘箱中（80 ℃）使其完全固化，再從模具中取出；PVA溶液放置冰箱中，循環(huán)冷凍3～5次，待PVA成型后取出。使用萬能試驗機（HD-B609B-S）對其壓縮性能進行測量，設置參數(shù)圓柱體PDMS 與PVA 的型變量均為50%，得到應力曲線如圖8 所示。由圖8 可知，當PDMS形變量為50%時，應力為615 kPa；當PVA的形變率為50%時，應力為10 kPa，說明PDMS的力學性能相對于PVA 具有巨大優(yōu)勢，因此，在力學性能相對較弱的PVA 外層包裹PDMS，整體的力學性能要比單純的PVA要好。

4.4.2 小球的力學性能測試

制備的核殼結(jié)構(gòu)小球的粒徑在3 mm左右，傳統(tǒng)的方法難以測試出其力學性能的好壞，為了測試小球的力學性能，采用如圖9所示方法，底部放置玻璃片，將形狀大小相近的4個小球分別放置玻璃片的四個角，使其受力均勻且小球不易滾動，在小球上面蓋上一透明玻璃片，然后依次添加砝碼，每次增加10 g，直到砝碼重量為100 g 時；分別制備單純的PVA 小球、PDMS包裹的PVA小球；每次添加砝碼，小球均發(fā)生一定的形變，在相同條件下，分別測量兩組小球的形變量，記錄壓力與形變量的關系。

如圖10 所示，單純的PVA 制備的凝膠小球隨著壓力的增大，形變量的變化比PVA 包裹PDMS的小球要大，包覆PDMS 的核殼小球的力學性能比沒有殼層的凝膠小球的性能要好。隨后對兩組小球在壓縮后形變進行了測量，結(jié)果表明，包裹PDMS的小球在壓縮后可恢復至原始狀態(tài)，單純的PVA小球壓縮后與原始小球有一定形變。PDMS包裹小球良好的力學性能使其在灌注至模型中時不會破裂，這也保證了Fe3+離子的擴散可限制在小球內(nèi)。

4.5 光學性能測試

殼層所用材料不能對核層造成影響且光學透過率好。因為PDMS 在光學性能上表現(xiàn)優(yōu)異，一般情況下，可以透過280 nm 以上的光，PDMS 的這種透明的特性不會對光學檢測系統(tǒng)造成測量結(jié)果的影響，故選擇PDMS溶液，將Fricke-PVA-XO小球包附在PDMS 中。利用752Pro 分光光度計（型號為V-T1）測量小球的吸收峰，結(jié)果在400～650 nm處可以測得吸收峰。

4.6 傳統(tǒng)劑量計與小球劑量計輻照后擴散情況

圖11 所示為制備的兩組不同體模在輻照后離子擴散的情況，圖11（a）為傳統(tǒng)的Fricke 凝膠劑量計在輻照后的擴散情況，可以看出，隨著時間的遞進，傳統(tǒng)的劑量計存在擴散現(xiàn)象；圖11（b）是將Fricke凝膠小球劑量計灌注至體模內(nèi)，隨著時間的推進，傳統(tǒng)的劑量計中存在的擴散被限制在小球內(nèi)部。結(jié)果表明：制備的新型小球劑量計在限制擴散方面及劑量驗證方面有著巨大潛力，這種新型小球可以將離子擴散限制在小球內(nèi)部，在劑量驗證時可以減少劑量信息的丟失，但由于實驗條件的限制，對于兩組不同體模的離子擴散難以定量分析。

4.7 COMSOL模擬離子的擴散

在模擬過程中，模擬了在調(diào)強放療過程中傳統(tǒng)Fricke 凝膠劑量計在輻照后Fe3+離子的擴散情況，模型中填充傳統(tǒng)的Fricke凝膠劑量計，然后模擬離子的擴散情況，如圖12 所示。在模擬擴散的過程中，F(xiàn)e2+全部轉(zhuǎn)化為Fe3+，F(xiàn)e3+濃度在t=0 時為0.1 mol/m3，隨著時間的推進，F(xiàn)e3+在模型中擴散較為嚴重，在24 h時，離子基本擴散完成。

Fricke小球的靶區(qū)劃分示意圖如圖13所示，截取靶區(qū)的平面，探究Fe3+濃度的變化，模擬結(jié)果如圖14所示，由圖14可知，隨著時間的遞進，擴散僅限在小球內(nèi)部，并沒有在相鄰的小球內(nèi)看到濃度的變化。圖15 為輻照后0 h、0.5 h 的擴散情況，圖15 中A 區(qū)域為兩個小球的邊界，可以清晰地看到，離子并沒有向左邊的小球擴散，相反，在小球內(nèi)部，B區(qū)域離子向右擴散。模擬結(jié)果表明，核殼結(jié)構(gòu)可以將離子的擴散限制在小球的內(nèi)部。

5 總結(jié)

本文采取物理限制方法，利用微流控技術制備新型核殼結(jié)構(gòu)小球，將傳統(tǒng)的硫酸亞鐵劑量計包裹起來，達到限制離子擴散的目的。制備的小球劑量計殼層成功地將Fricke凝膠劑量計包覆。與傳統(tǒng)Fricke凝膠劑量計對比，輻照后小球劑量計可將離子擴散完全限制在小球內(nèi)部，利用有限元方法對離子擴散進行模擬，模擬的結(jié)果與實驗結(jié)果吻合；最終核殼結(jié)構(gòu)小球與傳統(tǒng)Fricke凝膠劑量計相比，小球劑量計在劑量驗證方面具有巨大潛力，在實際應用過程中，結(jié)合核磁成像技術，可以有效地讀出小球劑量計的三維劑量信息，為劑量驗證提供新思路。