黃 琦，萬 強，劉言薇，劉中勇＊＊

（1. 江西中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院 南昌 330006；2. 江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院心血管病科 南昌 330006）

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是一種以脂質沉積和炎癥細胞浸潤為主要特征的慢性低度炎癥反應，通常伴有眾多免疫細胞的參與，是心腦血管疾病的共同病理基礎[1]。中醫(yī)認為，慢性低度炎癥以氣虛為基礎，火熱為重要致病因素[2]，氣火失調正是李東垣“陰火”理論的核心觀點。如何結合現(xiàn)代研究成果到自身理論體系中，進而指導臨床應用，是目前中醫(yī)學需要轉化與解決的科學問題。本研究探討了中醫(yī)“陰火”理論與AS 慢性低度炎癥之間的關系，并基于“氣－火”與“自噬－免疫炎癥體系”的相關性，展望了中醫(yī)“陰火”理論與AS 炎癥機制相銜接的可能物質靶標，希望給中醫(yī)藥臨床應用與現(xiàn)代化研究提供參考。

1 “陰火”理論

1.1 “陰火”的形成機理

“陰火”是李東垣脾胃學說的核心內容，其形成深受《內經(jīng)》的影響?！端貑枴ふ{經(jīng)論》曰：“有所勞倦，形氣衰少，谷氣不盛，上焦不行，下脘不通，胃氣熱，熱氣熏胸中，故內熱”。此處雖未明確“陰火”一詞，但闡述了正氣虛弱導致發(fā)熱的機理，脾胃之氣不足是內傷發(fā)熱的基礎?！端貑枴り庩枒蟠笳摗愤M一步指出氣與火之間對立統(tǒng)一的關系，“壯火食氣，氣食少火，少火生氣，壯火散氣”。李東垣根據(jù)上述內容，首次提出“陰火”之名，《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》曰：“心火者，陰火也，起于下焦，其系系于心”，隨后在同篇中總結“陰火”的形成機理，即“火與元氣不兩立，一勝則一負；脾胃氣虛則下流于腎，陰火得以乘其土位”。李東垣認為，脾胃氣虛，一則清陽不升，濕濁下流肝腎，閉塞其下而無出路，郁遏下焦陽氣致陰火上沖；二則脾土不能濡養(yǎng)下焦，土不滋水，水不涵火，則陰火竄動。所以，陰火為水中之火，循經(jīng)上沖于心，心包代君主受邪，心胸乃熱，此為“熱中”，總歸“土薄則火動”，正如黃元御所言：“水之所以不能勝火者，全賴乎土；水雖有勝火之權，而中州之土堤其陰邪，則寒水不至泛濫”。因此，陰火的形成關乎脾、肝、腎三臟，尤以脾胃不足，氣火失調，升降不利為要。

1.2 “陰火”的病理表征

陰火既與元氣不兩立，說明它是一種病理之火；又在李東垣著述中冠名心火、相火、虛火等，可見它有多種病理表征。本研究認為，“虛”和“火”是陰火的兩個方面?！疤摗笔侵钙⑻摎庀?，伴精神委頓、氣短乏力、納谷不馨、脘腹墜脹、久瀉脫肛等癥?！盎稹笔侵富馃醿葦_，根據(jù)不同病因又有不同的征象：（1）郁火：《內外傷辨惑論·雜病門》中記載胃虛過食冷物，郁遏陽氣于脾土，表現(xiàn)四肢、肌肉、筋脈、骨髓多部位發(fā)熱，然其辨證要點是“發(fā)困”，應以升陽散火法發(fā)之。（2）痰火濕熱：《內外傷辨惑論·辨寒熱》中提到脾胃勞倦內傷，清陽不升反化為痰濕，閉塞下焦致使陰火上沖，雖有氣高而喘、脈洪大標實之候，“不任風寒”足見其土不生金的本虛之證，李東垣以黃芪、炙甘草、人參為主藥，因其“除濕熱煩熱之圣藥也”。（3）瘀火：《脾胃論·安養(yǎng)心神調治脾胃論》云：“心生凝滯……脈中惟有火矣”，論述胃中元氣不轉，津血不行的瘀血化火，也是陰火的病理表征之一，治宜調暢心神，恢復胃中元氣的轉樞。又《蘭室秘藏》云：“營氣伏于地中，陰火熾盛，日漸煎熬，血氣虧少”，氣血虛損，加之陰火煎熬營血，是瘀火的另一個來源。綜上所述，陰火累及三焦，遍布全身，有不同的外候，但總體來說，“陰火”是內傷引起的虛性或本虛標實的火熱邪氣。

2 “陰火”理論與AS炎癥機制

2.1 AS炎癥之火是“陰火”

“AS 是一種慢性低度炎癥反應”的觀點得到廣泛支持，這種炎癥具有低水平、持續(xù)性、非特異性等特點，主要表現(xiàn)在循環(huán)中的炎癥標志物出現(xiàn)2-4倍升高，且持續(xù)時間較長[3]。鑒于這些特點，多數(shù)學者認為慢性低度炎癥以氣虛為基礎[2,4]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，AS 斑塊內含有大量免疫細胞和炎癥介質，其局部溫度高于正常區(qū)域，證實中醫(yī)從火熱認識AS炎癥的合理性。

然而，火熱有“陽火”與“陰火”之別。“陽火”多屬實熱證，表現(xiàn)為壯熱大汗、煩渴飲冷、譫語、舌紅絳、脈洪大滑數(shù)或沉遲有力等。反觀AS，好發(fā)于中老年人群，多伴發(fā)慢性消耗性疾病，正氣衰退明顯。再者AS的臨床表現(xiàn)，如胸痛、心悸等多于活動后加重、休息時減輕，這與中醫(yī)“動則氣耗”的觀點相一致；其火象多為煩熱懊憹或者間有躁熱，雖為有余之火熱卻常見“冬不耐寒，夏不耐熱”、倦怠乏力等氣虛之象。在氣虛普遍存在而火象并不顯著的病例中，仍從“陽火”認識其炎癥之火，并立苦寒瀉火法進行治療是存疑的。從一般特征及臨床表現(xiàn)上來講，“陰火”似乎更合AS炎癥之火的特點。

2.2 “陰火”基本證候要素與AS炎癥機制

慢性低度炎癥是AS 發(fā)生發(fā)展的關鍵原因，其致病因素多屬于中醫(yī)學“虛、痰、瘀、毒”范疇[6]。如前所述，陰火的基本證候要素是氣虛和火熱，本文試從這兩方面探討陰火與AS炎癥機制的相關性。

2.2.1 氣虛是AS慢性低度炎癥發(fā)生的基礎

AS慢性低度炎癥與免疫系統(tǒng)密切相關，免疫系統(tǒng)擔當免疫防御、免疫監(jiān)視和免疫自穩(wěn)的功能，免疫系統(tǒng)貫穿炎癥過程[2]。中醫(yī)學認為氣具有防御作用，“至虛之處，便是容邪之所”，氣的防御作用減退，即氣虛削弱了免疫防御功能，導致炎癥的發(fā)生。又由于氣虛不能驅邪外出，正虛邪戀引起免疫監(jiān)視和免疫自穩(wěn)功能減弱，導致了低度炎癥長期存在。氣虛是AS 慢性低度炎癥的基礎性因素，也是陰火形成的根本原因。AS 多發(fā)生于中老年人群，陰氣自半，腎中元陰元陽失調，水虛不能制火，水中之火離位上越，熏蒸心胸而見心煩、心悸、少寐等癥，即張景岳所說：“蓋火性本熱，使火中無水，其熱必極”。腎為元氣之根，乃先天之精氣，“非胃氣不能滋之”。脾胃之氣不足導致元氣匱乏，是加重腎中水火陰陽失衡的直接原因，正如《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》曰：“脾胃氣虛則下流于腎，陰火得以乘其土位”，陰火與元氣不兩立易引發(fā)“脾腎氣愈虛，陰火愈邸張”的惡性循環(huán)。李東垣·《內外傷辨惑論》記載當歸補血湯是補陽氣、瀉陰火的重要方劑，描述其發(fā)熱“象白虎，惟脈不長實有辨耳”，具有抑制AS 慢性低度炎癥的作用[7-8]，說明氣虛是AS 炎癥反應的必要因素，反證陰火與AS 炎癥機制的似同性。

2.2.2 火熱是AS發(fā)展與斑塊不穩(wěn)定的關鍵因素

炎癥在AS 斑塊擴大以及不穩(wěn)定斑塊形成、演變、破裂過程中起著十分重要的作用，各種炎癥介質對機體而言實為“火熱之邪”。飲食不節(jié)、情志過極、勞逸失調、久病體虛等造成臟腑功能紊亂，氣血運行失常導致各種病理產(chǎn)物如痰濁、瘀血不能及時排出，并入血脈，郁久化熱，以致血中伏火，敗壞形體，表現(xiàn)炎癥過程中斑塊的迅速發(fā)展和不穩(wěn)定性增加，臨床上不少患者進展為心肌梗死、腦梗死，這實際上是火熱生風的結果，《中風昇詮》曰：“肥甘太過，釀痰蘊濕，積熱生風，致為暴仆偏枯”?；馃嶂霸贏S 的變證中起關鍵性作用，“陰血受火邪”正是“陰火”的產(chǎn)生途徑[9]。火熱伏于血脈，煎熬陰血，灼津為痰，凝血成瘀，進而相互搏結，損筋傷脈，變生諸證，所謂“諸陽氣根于陰血中，陰血受火邪則陰盛，陰盛則上乘陽分，而陽道不行，無生發(fā)升騰之氣也”。對于血中伏火，李東垣認為“當先于陰分補其陽氣升騰，行其陽竅而走空竅，次加寒水之藥降其陰火”。黃芪、炙甘草、人參之類既益于扶正也益于降火攻毒，具有增強機體免疫力和不同程度地擴管、抗炎、抗氧化、抗心肌缺血等多種功效，有學者[10]基于此提出健脾是急性冠脈綜合征的中醫(yī)辨治核心。

2.2.3 氣虛是AS 火熱之邪形成和纏綿難愈的重要基礎

《素問·舉痛論》曰：“百病莫生于氣”，氣虛是AS炎癥之火的始動因素。在AS 慢性低度炎癥過程中，炎性滲出、組織破壞和增生修復往往同時出現(xiàn)，并以血管反應為中心環(huán)節(jié)。氣虛引起免疫系統(tǒng)功能紊亂，促進各種炎癥細胞因子和趨化因子釋放，導致AS 斑塊附近的溫度和炎癥水平超出未病變區(qū)域，火熱之邪由此產(chǎn)生。各種炎癥標志物在血管壁沉積，凝血纖溶系統(tǒng)不斷進行組織破壞和修復，勢必造成氣血津液運行不暢。費晉卿說過：“火之為物，本無形質，不能孤立，必與一物相附麗，而始得存”，強調火熱之邪無根，依附有形之物才能長期存在。本文認為，氣虛以致氣的推動和激發(fā)作用減弱，氣血津液失去運行動力而停聚在血脈，最終形成氣郁血瘀痰凝狀態(tài)。氣虛之火附于郁、瘀、痰復合物，致病具有重濁凝滯的特征，容易造成病情反復、病程較長，這些符合AS 低度炎癥持續(xù)存在、纏綿難愈的病理特點。氣虛之火即陰火，與不同的病理產(chǎn)物相膠結，化為郁火、瘀火、痰火助長陰火之勢，敗壞臟腑，變證叢生，正如李東垣在《脾胃論》中提到：“陰火乘土位，清氣不生，陽道不行，乃陰血伏火……脈者，血之府也，血亡則七神何依，百脈皆從此中變來也”。

綜上，氣虛是AS 炎癥之火的基礎，郁火、瘀火、痰火的形成莫不由于氣化功能的異常。氣虛和火熱是陰火的基本證候要素，也是AS 慢性炎癥遷延不愈的致病因素。AS 以血管微炎癥為主，患者通常自覺發(fā)熱或無明顯發(fā)熱，也有活動性炎癥導致高熱不退的情況，國醫(yī)大師鄧鐵濤[11]的研究啟示，“(陰火)發(fā)熱程度可隨陽氣虛衰、虛陽亢奮的程度不同而不同……體溫表上是否顯示發(fā)熱或高熱，不能作為是否采用甘溫除大熱法的依據(jù)，關鍵則在于抓住氣虛或虛這一本質”。對于火熱深重的病例，詳審病機，考慮是否屬于“陰火”，或者清熱瀉火解毒法更為恰當，這也是“知犯何逆，隨證治之”的內在要求。

3 中醫(yī)“陰火”理論與“自噬－免疫炎癥體系”的關聯(lián)性

據(jù)上所述，慢性低度炎癥和免疫系統(tǒng)密切相關，AS炎癥之火與“陰火”存在似同性。那么，炎癥涉及多方面的調控因子，有無銜接中醫(yī)“陰火”理論與AS 炎癥機制的可能物質靶標呢？本文從自噬相關研究作了如下探討。

3.1 自噬是免疫炎癥級聯(lián)反應的重要調控因子

自噬即真核細胞的“自我吞噬”，它是通過溶酶體依賴途徑對胞內異常蛋白質和細胞器進行降解或回收，以此實現(xiàn)大分子再循環(huán)和細胞器更新的生物學過程。除被認為是代謝和細胞內生物量及細胞器數(shù)量的控制途徑，現(xiàn)在已認識到自噬在免疫炎癥體系中扮演著廣泛的角色：一方面自噬是先天免疫受體刺激下游的一種特殊效應機制，適度自噬有助于限制免疫應答和炎癥反應[12]；另一方面自噬體可將入侵病原微生物或胞內的自身抗原遞呈給主要組織相容性復合體Ⅱ類分子（MHC Ⅱ），然后在活化CD4+T 細胞、釋放炎癥因子方面發(fā)揮作用[13]。此外，調節(jié)性T 細胞（Tregs）是一類維持免疫內穩(wěn)態(tài)和外周耐受的T 細胞亞群，研究人員[14]在Tregs 內找到了自噬體；進一步研究[15]發(fā)現(xiàn)，自噬在Tregs 的存活中充當關鍵的信號依賴控制器，對炎癥因子具有重要的調控作用。

3.2 自噬與AS炎癥反應的聯(lián)系

AS是一種慢性炎性疾病，其特征是免疫細胞在斑塊內積聚。先天免疫系統(tǒng)的巨噬細胞和樹突狀細胞可作為危險信號的傳感器，通過Toll 樣受體、Nod 樣受體等信號通路觸發(fā)和調節(jié)炎癥反應。巨噬細胞是斑塊內含量最多的免疫細胞，分為促炎M1 型和抗炎M2型。研究[16]表明，適度自噬促進巨噬細胞表型由M1型向M2 型轉換，從而抑制炎癥和穩(wěn)定斑塊。隨后的研究[17]發(fā)現(xiàn)，NLRP3 炎性小體是Nod 樣受體家族的重要成員，屬于先天免疫和炎癥反應的范疇。適度自噬可下調NLRP3 炎性小體分泌的白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-18，同時促使巨噬細胞定向為M2 抗炎型，進一步減少斑塊負荷。近年研究[18]表明，AS 的進展和穩(wěn)定性在很大程度上取決于T細胞亞型。自噬相關蛋白7（Atg7）的T 細胞特異性缺乏使實驗小鼠的斑塊面積減少50%以上，這與外周淋巴組織中T 細胞室的脂肪變性和炎性效力的降低有關。而在Tregs 中，自噬活性抑制使CD4+CD25+Foxp3+Tregs 的凋亡數(shù)量增多，導致促炎/抗炎因子失衡，加速斑塊的形成和發(fā)展[15]。

調節(jié)自噬在一定程度上對延緩AS 起積極作用，然而，自噬不足導致異常蛋白和細胞器未得到清除而在胞內釋放促炎物質，自噬過度導致非選擇性降解正常蛋白和細胞器而增加斑塊的不穩(wěn)定性[19]。探索自噬與AS 之間的關系，解析適度自噬的調控機制，對于防治AS具有重要的意義。

3.3 “氣－火”與“自噬－免疫炎癥體系”的相關性

中醫(yī)認為，氣是構成和維持人體生命活動的最基本物質，既是臟腑功能活動的產(chǎn)物，也是維持臟腑功能的動力，正如《難經(jīng)》曰：“氣者，人之根本也，根絕則莖葉枯矣”。氣的物質屬性一直是學界探索的問題，有研究[20]認為，自噬是正氣虧虛下作出的自救方式。自噬可將細胞內異常蛋白和細胞器降解成小分子物質，為多種生化進程提供物質合成的原料，并可作為代謝底物進行氧化分解補充能量，故有“備用倉庫”之稱。自噬作為先天性和適應性免疫的效應器和調配器，在病原體識別、抗原呈遞、免疫應答、炎癥反應等方面扮演著廣泛的角色[12]。自噬作用與氣化功能頗相一致[21]。氣虛之火與自噬功能異常引起的免疫炎癥級聯(lián)反應也可能存在相關性。

如上，自噬是免疫炎癥體系的重要效應器和調配器。自噬不足引起異常蛋白質、受損細胞器、病原微生物、自身抗原等有害物質在細胞內積累，造成免疫防御功能下降，表現(xiàn)為M2 型巨噬細胞[16]和Tregs 細胞[15]數(shù)量減少等，導致促炎因子未得到抑制、細胞處于持續(xù)炎癥狀態(tài)；自噬過度使得自噬體的生成量超出溶酶體的可降解量，引起溶酶體膜破裂，釋放出來的溶酶體過度活化免疫系統(tǒng)，表現(xiàn)為CD4+T 細 胞[18]和NLRP3 炎性小體數(shù)量增多[17]等，導致促炎因子分泌過多、細胞遭受炎癥損傷。從中醫(yī)理論來看，自噬重新利用“廢物”轉化為細胞需要的物質和能量，這是“形化氣”的微觀體現(xiàn)，但其不及或太過同樣是致病因素[20]。自噬不足，形氣轉化不及，氣虛無力驅邪外出，閉塞其內，郁而化熱；自噬過度，形氣轉化太過，消耗過多精微，“精氣奪則虛”，陽氣失去收斂，陽入陰分乃生陰火[22]。由此可見，自噬不足或過度引起的炎癥反應和中醫(yī)“陰火”存在一定的交叉，臨證細辨其虛性或本虛標實屬性。

對于“陰火”的治療，李東垣以補脾胃、升陽氣、瀉陰火為法，提出“惟當以辛甘溫之劑，補其中而升其陽，甘寒以瀉其火則愈矣”以及“先補其陽，后瀉其陰，脾胃俱旺而復于中焦之本位，則陰陽氣平矣”。他強調，脾胃陽氣升發(fā)則元氣自旺，濁熱自消而陰火自潛，因此創(chuàng)立了甘溫除熱法。臨床研究觀察到，陰火的代表方補中益氣湯可改善AS 患者的癥狀，降低頸動脈斑塊面積及內膜中層厚度[23]，下調免疫相關細胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平[24]。TNF-α 又是評估AS 炎癥水平的經(jīng)典指標[7]，甘溫除熱方藥可能通過調節(jié)免疫炎癥體系發(fā)揮療效。黃芪和人參是治療陰火的常用藥物，藥理學研究[25-26]表明，黃芪和人參的活性成分均有抗炎、調節(jié)免疫等作用，可用于防治缺血性心臟病、心律失常等多種心血管疾病。巨噬細胞是斑塊內最豐富的免疫細胞，實驗研究[27-28]發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可誘導巨噬細胞自噬，減少斑塊內泡沫細胞的積聚，同時下調炎癥小體NLRP3 水平，發(fā)揮其抗炎和抗AS作用。人參皂苷Rg1 可上調血清剝奪抑制的自噬活性，減少巨噬細胞凋亡，從而縮小脂質壞死核心、穩(wěn)定斑塊[29]，還可在心肌缺氧/復氧模型中維持細胞三磷酸腺苷（ATP）水平，抑制自噬，促進心肌的存活[30]。張東偉等[31]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷及人參皂苷Rg1均可抑制線粒體過度自噬，合用效果更明顯，同時降低促炎因子TNF-α、IL-6 水平，減少心肌梗死再灌注階段的心肌損傷。以上表明，陰火的常用藥物黃芪和人參均可雙向調節(jié)自噬，減少自噬不足或自噬過度相關的炎癥免疫水平。本文推測，甘溫除熱藥物可能通過調節(jié)“氣－火”的平衡，從而維持自噬穩(wěn)態(tài)，抑制AS 炎癥反應，自噬－免疫炎癥體系可能是甘溫除熱法的作用靶標之一。

4 結語

本文以慢性低度炎癥為切入點，探討了“陰火”與AS炎癥機制的相關性，氣虛和火熱既是“陰火”的基本證候要素，也是AS 炎癥之火的發(fā)生條件，其中氣虛是AS 低度炎癥的基礎，火熱是AS 斑塊不穩(wěn)定的關鍵原因，氣虛是AS 火熱之邪形成和持續(xù)存在的重要基礎。并基于氣與自噬的相似性、氣化功能與自噬作用相關性、氣虛之火與自噬－免疫炎癥體系的關聯(lián)性，對甘溫除熱法的可能物質靶標進行了探討和展望，這是對傳統(tǒng)中醫(yī)“陰火”理論的微觀詮釋，也是推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化與AS精準性治療相結合的若干思考。