全多多，劉曉，戴元榮

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 病理科，浙江 溫州 325027；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州中醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)科兼重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 溫州 325000；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

哮喘發(fā)病的年齡分布呈“U”曲線，即兩頭高、中間低，老年期是哮喘發(fā)病的第二個(gè)高峰期[1]。隨著全世界人口老齡化問(wèn)題加重，老年哮喘發(fā)病率逐漸升高[2]。老年哮喘因臨床癥狀不典型、重視不足等，易被漏診或被誤診為慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），誤診率高達(dá)46.03%[3]。老年哮喘指年齡＞60周歲的哮喘患者，其中初始發(fā)病年齡＞60周歲的老年哮喘（國(guó)外為＞65周歲）稱(chēng)為晚發(fā)型老年哮喘（late-onset asthma，LOA）；起病于兒童和青中年時(shí)期，延續(xù)至老年時(shí)期，稱(chēng)為早發(fā)型老年哮喘（long-standing asthma，LSA）[4]。與LOA相比，LSA患者具有更典型的哮喘癥狀、較嚴(yán)重的氣道炎癥及較差的肺功能[5]。但也有專(zhuān)家認(rèn)為L(zhǎng)OA的肺嗜酸性粒細(xì)胞水平比LSA明顯升高，肺功能更差[6]。目前對(duì)LSA和LOA的研究還尚未形成公認(rèn)的結(jié)論。呼出氣一氧化氮（fractionted exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）是一項(xiàng)廣泛適用的氣道炎癥檢測(cè)技術(shù)，具有無(wú)創(chuàng)、定量、安全、非侵襲性、檢測(cè)簡(jiǎn)單方便等優(yōu)點(diǎn)，可廣泛地運(yùn)用在老年人群中，有效評(píng)估氣道炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度。本研究通過(guò)比較老年人群的呼出氣FeNO水平、肺功能（FEV1/pred%、FEV1/FVC），研究FeNO在老年哮喘和老年COPD之間及LOA和LSA之間的差異。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年6月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院就診的輕中度老年哮喘患者68例、老年COPD（COPD組）患者53例和無(wú)呼吸系統(tǒng)疾病的非吸煙健康老年體檢者（對(duì)照組）34例；老年哮喘患者組中LSA組（起始發(fā)病年齡＜60周歲）42例，LOA組（起始發(fā)病年齡≥60周歲）26例。

老年哮喘組患者符合GINA2019的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且年齡≥60歲。COPD組患者均符合2019年GOLD指南制定的的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月有全身激素使用史；②近1個(gè)月有明顯過(guò)敏性鼻炎發(fā)作史；③近1個(gè)月有明顯感染癥狀，包括呼吸道感染及其他系統(tǒng)的感染；④不能配合相應(yīng)檢查的患者。

對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲，無(wú)吸煙史；②最近1個(gè)月內(nèi)無(wú)上、下呼吸道感染病史；③無(wú)慢性呼吸道疾病，無(wú)其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病史；④依從性好，能配合各項(xiàng)檢查，如肺功能、FeNO測(cè)定；⑤肺功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月有全身激素使用史；②近1個(gè)月有明顯過(guò)敏性鼻炎發(fā)作史；③近1個(gè)月有明顯感染癥狀，包括呼吸道感染及其他系統(tǒng)的感染；④不能配合相應(yīng)檢查的患者。各組入選者均長(zhǎng)期居住溫州，環(huán)境因素、生活習(xí)慣均無(wú)明顯差異。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有入組者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 FeNO水平測(cè)定：根據(jù)ATS/ERS的專(zhuān)門(mén)委員會(huì)推薦的FeNO標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)定指南（下呼吸道與鼻呼出NO在線與離線測(cè)定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)指南）進(jìn)行測(cè)定[9]。采用標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)量?jī)x器，受檢對(duì)象吸入無(wú)NO的氣體達(dá)肺總量后呼出肺內(nèi)氣體，要求呼氣時(shí)流速維持50 mL/s，使呼出氣體達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的平臺(tái)期，獲得測(cè)量結(jié)果，檢測(cè)結(jié)果FeNO以ppb為單位。

1.2.2 肺功能檢查：根據(jù)ERS制定的標(biāo)準(zhǔn)，用德國(guó)耶格公司J EAGER MASTERSCREEN肺功能測(cè)定儀對(duì)所有入組者進(jìn)行肺功能測(cè)定，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為FEV1/pred%、FEV1/FVC，重復(fù)測(cè)3次，取最佳值。檢查前48 h內(nèi)未使用吸入糖皮質(zhì)激素、茶堿類(lèi)及支氣管擴(kuò)張劑。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方法分析；組間兩兩比較時(shí)，方差齊性者用LSD檢驗(yàn)，方差不齊者則用Dunnett’T3檢驗(yàn)；兩變量的相關(guān)分析用Pearson直線相關(guān)法分析法；根據(jù)FeNO水平得出相應(yīng)的敏感度和特異度，進(jìn)行ROC曲線分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 3組的身高、體質(zhì)量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。COPD組的年齡大于老年哮喘組和對(duì)照組（P＜0.05）；LSA組與LOA組年齡、性別和吸煙比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1-2。

表1 老年哮喘組、COPD組及對(duì)照組基本特征比較

表2 LSA和LOA組基本特征比較

2.2 各組FeNO檢測(cè)結(jié)果和肺通氣功能的比較 老年哮喘組、COPD組的肺通氣功能（FEV1/pred%、FEV1/FVC）均低于對(duì)照組（均P＜0.05），且老年哮喘組的肺功能優(yōu)于COPD組（P＜0.05）；老年哮喘組的FeNO值高于COPD組和對(duì)照組（P＜0.05），且老年哮喘組FeNO值明顯高于COPD組（P＜0.05），而COPD組的FeNO值與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。LSA組的FeNO值高于LOA組（P＜0.05），見(jiàn)表3。LSA組與LOA組的肺功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），2組病程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。老年哮喘組、COPD組和對(duì)照組的FeNO值與肺功能均無(wú)顯著相關(guān)性（均P＞0.05）。LSA組和LOA組的FENO水平與肺功能均無(wú)明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表3 老年哮喘組、COPD組及對(duì)照組肺通氣功能和FeNO水平比較（±s）

表3 老年哮喘組、COPD組及對(duì)照組肺通氣功能和FeNO水平比較（±s）

與對(duì)照組比：aP＜0.05；與COPD組比：bP＜0.05

組別 n FeNO（ppb）FEV1/pred% FEV1/FVC（%）對(duì)照組34 13.1±8.6 93.3±17.4 79.5± 8.6 COPD組 53 13.5± 7.0 63.6±24.5a60.3±14.7a老年哮喘組68 29.3±18.7ab 86.7±21.1ab 71.3±15.4ab F23.491 24.875 25.951 P＜0.001＜0.001 ＜0.001

2.3 應(yīng)用FeNO鑒別診斷LSA和LOA的價(jià)值 根據(jù)不同的FeNO界值所對(duì)應(yīng)診斷的敏感度和特異度描繪ROC曲線，見(jiàn)圖1。ROC曲線下面積（area under curve，AUC）為0.707，95%CI為0.58～0.83。FeNO的最佳界值為35 ppb，以FeNO＞35 ppb為折點(diǎn)鑒別診斷LSA和LOA喘患者的敏感度為41%，特異度為88%。

3 討論

哮喘和COPD是兩種不同的慢性氣道炎癥性疾病，但老年哮喘與老年COPD患者臨床癥狀極為相似，在臨床實(shí)踐中常常難以區(qū)分，易被誤診。老年哮喘患者診斷困難，易急性加重，且加重易危及生命，治療效果差。老年患者根據(jù)初始發(fā)病年齡（是否≥60歲）可分為L(zhǎng)SA和LOA。有研究顯示哮喘病程時(shí)間影響老年哮喘患者的氣道重塑，長(zhǎng)期病程可導(dǎo)致氣道氣流受限，且逐漸加重致不可逆[10]。但在本研究中，LSA和LOA的肺功能無(wú)明顯差異，提示老年哮喘患者的病程年限對(duì)LSA和LOA患者的肺功能（FEV1/pred%、FEV1/FVC）影響基本無(wú)明顯差異；老年哮喘氣道重塑可能還與哮喘炎癥類(lèi)型（如中性粒細(xì)胞型哮喘等）、治療是否合理合規(guī)有關(guān)。FeNO水平與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥水平有良好相關(guān)性[11]，能有效評(píng)估氣道炎癥程度，是一種無(wú)創(chuàng)、有效、特異的氣道炎癥檢測(cè)技術(shù)，廣泛用于哮喘及COPD等多種氣道疾病。目前，老年哮喘患者的肺通氣功能和氣道炎癥水平的差異需進(jìn)一步研究探討；老年哮喘和老年COPD患者之間的FeNO水平差異及LSA和LOA的FeNO水平及肺功能差異均未明確。

表4 LSA組、LOA組肺通氣功能及FeNO水平比較（±s）

表4 LSA組、LOA組肺通氣功能及FeNO水平比較（±s）

組別n病程（年）FeNO（ppb）FEV1/pred% FEV1/FVC（%）LSA組 42 19.8±13.1 33.7±20.4 88.9±19.2 71.5±17.6 LOA組26 3.8± 3.9 22.3±12.9 83.3±24.0 71.1±11.0 t -7.420 2.830 1.066 0.604 P＜0.001 0.016 0.290 0.548

表5 組內(nèi)患者FeNO水平與肺通氣功能的相關(guān)性分析

圖1 應(yīng)用呼出FeNO鑒別診斷LSA和LOA的ROC曲線

本研究聯(lián)合FeNO和肺功能檢測(cè)，對(duì)比老年哮喘和老年COPD、LSA和LOA的組間差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年COPD患者的肺通氣功能明顯低于老年哮喘患者（P＜0.05），而老年哮喘組與對(duì)照組的肺功能無(wú)明顯差異（P＞0.05），提示老年COPD患者存在氣流不可逆受限；老年哮喘組FeNO值明顯高于COPD組（P＜0.05），而COPD組的FeNO值與對(duì)照組無(wú)明顯差異（P＞0.05），提示老年哮喘患者氣道炎癥水平較高，可能與老年哮喘氣道炎癥以嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥為主有關(guān)，也提示老年哮喘更能從吸入糖皮質(zhì)激素治療中獲益，可獲得更好的治療效果。由此，F(xiàn)eNO和肺功能檢測(cè)有助于鑒別老年哮喘和老年COPD患者。吸煙主要引起哮喘以中性粒細(xì)胞為主的內(nèi)型改變，促使氣道炎癥發(fā)展及氣道重塑，加重哮喘嚴(yán)重程度，影響治療效果[12]。但本研究對(duì)老年哮喘患者進(jìn)一步分組研究發(fā)現(xiàn)，LSA組的FeNO值高于LOA組（P＜0.05），但2組吸煙比例無(wú)明顯差異（P＞0.05），且LSA組與LOA組肺功能無(wú)明顯差異，提示LSA、LOA患者氣道炎癥水平與吸煙無(wú)明顯相關(guān)，可能與哮喘初始起病年齡有關(guān)。LSA組的FeNO較LOA組升高，提示LSA和LOA患者的哮喘內(nèi)型不同，MADEO等[13]認(rèn)為L(zhǎng)SA的氣道炎癥以嗜酸性粒細(xì)胞為主，LOA則以中性粒細(xì)胞炎癥為主，其具體差異有待進(jìn)一步研究。本研究中LSA組的FeNO值為（33.7±20.4）ppb，而LOA組的FeNO值為（22.3±12.9）ppb，KUNISAKI等[14]發(fā)現(xiàn)FeNO＜25 ppb時(shí)糖皮質(zhì)激素治療不敏感，因此，推測(cè)LSA患者對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素治療更有效。監(jiān)測(cè)FeNO水平，有助于評(píng)估老年哮喘對(duì)激素治療的敏感性。

各組FeNO值與肺功能相關(guān)性的研究表明FeNO是一項(xiàng)獨(dú)立的氣道炎癥指標(biāo)，不受肺功能影響，且氣道阻塞情況與氣道炎癥水平無(wú)明顯相關(guān)，F(xiàn)eNO聯(lián)合肺功能有助于輔助診斷老年COPD患者；但是，F(xiàn)eNO值不能有效評(píng)估老年COPD患者氣道炎癥水平，需聯(lián)合其他指標(biāo)。此外，利用ROC曲線對(duì)LOA組和LSA組的FeNO界值進(jìn)行分析，選取敏感度和特異度均較高的最佳臨界值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ROC的AUC為0.707，提示本診斷試驗(yàn)有較好的準(zhǔn)確性；以FeNO＞35 ppb為診斷界值協(xié)助診斷LSA和LOA的敏感度為41%，特異度為88%，這有利于將FeNO檢測(cè)運(yùn)用于LSA和LOA的臨床鑒別診斷，從而輔助治療效果評(píng)估。

綜上所述，F(xiàn)eNO檢測(cè)能有效判斷老年哮喘患者的氣道炎癥水平，評(píng)估老年哮喘病情和治療效果，以FeNO＞35 ppb為診斷界值鑒別LSA和LOA，且與肺通氣功能之間無(wú)顯著相關(guān)；FeNO檢測(cè)聯(lián)合肺功能檢測(cè)有助于老年哮喘和老年COPD的鑒別診斷。