張志宏 綜述 俞雨生 審校

近期人群調查顯示，全球終末期腎病(ESRD)患者已超過200萬，且年均增長率高達8%[1-2]。腹膜透析(PD)是終末期腎病(ESRD)患者腎功能替代重要治療手段之一[3]。持續(xù)不臥床腹膜透析(CAPD)是目前國內外應用最廣泛的PD治療模式。2012年發(fā)表的一項來自130個國家的抽樣調查報告顯示，在發(fā)展中國家85.5%的PD治療模式選擇CAPD，發(fā)達國家該比例約為69.7%[4]。一般認為，CAPD日間留腹時間短，可同時兼顧小分子毒素和水分清除；夜間長時間留腹有利于中分子毒素清除，所以適合大部分患者長期維持性透析[5]。國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心經(jīng)過長期臨床實踐，注意到CAPD患者合并頑固性高血壓和左心室肥厚(LVH)發(fā)生率較高，部分患者夜間頻繁發(fā)作充血性心力衰竭，改行日間不臥床腹膜透析(DAPD)模式后，上述現(xiàn)象明顯減少；此外還觀察到采用DAPD模式患者殘余腎功能(rGFR)下降速率亦明顯緩于CAPD患者。目前，本中心88.7%維持性PD患者采用DAPD模式，顯著高于多數(shù)中心。本文結合本中心的經(jīng)驗，綜述DAPD模式潛在優(yōu)勢，探討其合理應用。

DAPD技術特點

根據(jù)中華醫(yī)學會腎臟病分會發(fā)布的《腹膜透析標準操作規(guī)程2010版》相關定義[6]，DAPD透析劑量和具體操作流程與傳統(tǒng)CAPD模式完全一致，唯一區(qū)別在于DAPD模式透析只在白天進行，夜間排空腹腔(干腹)。相對于CAPD模式，DAPD模式下夜間腹膜處于“修復狀態(tài)”，避免了夜間透析液容量負荷以及高濃度葡萄糖、乳酸和葡萄糖降解產(chǎn)物(GDPs)暴露對機體的不利影響。

DAPD模式潛在優(yōu)勢

降低心血管事件風險心血管事件是PD患者首要死亡原因，約占全部死因構成40%[7-8]。降低心血管事件發(fā)生是改善PD患者預后、降低死亡率的有效措施。本中心2013年完成的一項研究頭對頭比較DAPD與CAPD對患者心血管并發(fā)癥的影響[9]。該研究共納入64例患者，兩組基線臨床資料均無顯著性差異，心血管并發(fā)癥包括慢性心力衰竭(CHF)、惡性高血壓、瓣膜鈣化、血管鈣化、心律失常、心肌缺血。中位隨訪24個月后，DAPD組患者末次隨訪血壓≤140/90 mmHg達標率(84.8%vs54.2%)、心胸比例(0.48±0.05vs0.51±0.04)和左心室舒張末期內徑(48.6±4.7 mmvs52.6±6.4 mm)均顯著優(yōu)于CAPD組患者，CHF發(fā)生率(12.5%vs28.1%)亦顯著低于后者(以上均P<0.05)。近期國內另一家單中心隨訪2年研究亦觀察到上述類似結果[10]。由于現(xiàn)階段DAPD模式應用較少，有關遠期預后的研究非常有限。一項單中心對照研究納入17例DAPD患者和15例CAPD患者，隨訪5年發(fā)現(xiàn)前組仍有15例(88.2%)維持DAPD治療，后組僅7例(46.6%)維持CAPD治療；隨訪末次兩組仍維持透析患者平均動脈壓差異顯著(90±11 mmHgvs99±12 mmHg)(P<0.05)[11]。需要指出的是，上文《腹膜透析標準操作規(guī)程2010版》指出DAPD模式適合于腹膜高轉運及超濾不良患者[6]。本中心2011年發(fā)表的一項觀察性研究共納入681例患者，平均年齡45.6歲，糖尿病腎病比例11.8%，基線rGFR中位值6.32 ml/(min·1.73m2)。本組患者治療模式選擇DAPD占88.7%。隨訪5年與8年患者生存率分別達到75.3%與64.5%，死因構成中心腦血管病占45.5%，間接提示DAPD模式適應證人群及應用時限可以更加寬泛，有望成為長期治療的一線方案[12]。

DAPD模式心血管事件發(fā)生率低于CAPD模式的可能機制分析如下：(1)避免夜間容量負荷加重風險。商品化PD液滲透劑主要是高濃度葡萄糖。大鼠腹腔灌注實驗顯示，晶體誘導的跨腹膜液體轉移主要通過水通道蛋白1和微孔實現(xiàn)，超濾高峰平臺時間約90～100 min；隨葡萄糖不斷吸收入血，凈超濾量不斷下降[13]。PD液夜間長留腹狀態(tài)下，機體循環(huán)血容量可能出現(xiàn)正平衡狀態(tài)，增加容量負荷風險。(2)減少夜間葡萄糖和葡萄糖降解產(chǎn)物(GDPs)暴露。有研究者在透析患者腹膜平衡試驗中觀察到腹腔灌注含糖2.5%PD液后，機體出現(xiàn)一過性血糖升高，其中非糖尿病患者峰值時間0.5h，血糖平均升高23.5 mg/dl，而糖尿病患者峰值時間1.0h，血糖平均升高54.9 mg/dl，兩者于第3～4h均回落恢復至基線水平[14]。盡管該研究結果表明PD液夜間長留腹狀態(tài)下，機體能夠維持血糖平穩(wěn)，但夜間葡萄糖的負荷問題仍不能忽視。新近發(fā)表的一項薈萃分析共納入16項隨機對照臨床試驗，樣本量接近1 700例；該研究指出如以艾考糊精PD液替代商品化葡萄糖PD液長留腹，夜間葡萄糖腹膜吸收量平均減少40.8g[15]。葡萄糖以及GDPs暴露增加導致機體晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)生成與潴留[16]，后者誘發(fā)內皮細胞損傷和心血管事件[17]。(3)減緩rGFR下降，有助于清除尿毒癥代謝毒素。

減緩rGFR下降rGFR是影響PD患者生存預后的保護性因素。有關保護rGFR的重要意義，研究指出只要rGFR>1 ml/(min·1.73m2)或尿量>100 ml/d即應給予足夠重視[18-19]。本中心稍早一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)PD患者自透析開始至無尿的時程可以差異懸殊。該研究對128例有rGFR新入PD患者最長隨訪4年，其中24.2%患者進展至無尿，發(fā)生時程為4～46月不等；直線回歸擬合的DAPD模式與CAPD模式rGFR下降斜率分別為-0.01 ml/(min·1.73m2)/月與-0.15 ml/(min·1.73m2)/月(P<0.05)[20]。 上文提及本中心完成的頭對頭比較DAPD與CAPD對心血管并發(fā)癥影響的研究中也發(fā)現(xiàn)[9]，盡管兩組基線臨床指標匹配，但隨訪至第12月與24月時，DAPD組的rGFR均顯著高于CAPD組[4.57±3.12 ml/(min·1.73m2)vs2.80±2.44 ml/(min·1.73m2)]與[2.89±2.64 ml/(min·1.73m2)vs1.92±2.09 ml/(min·1.73m2)]；尿量亦有顯著差異(1 385.3±693.5 mlvs995.3±705.3 ml)與(1 072.8±842.3 mlvs656.0±622.8 ml)(以上均P<0.05)。

有關透析模式與rGFR下降的關系，較多研究關注的是自動化腹膜透析(APD)與CAPD模式比較[21-22]，而DAPD模式減緩rGFR下降機制仍有待更多研究證實。可能的原因包括：(1)心-腎間存在緊密的交互作用，心臟受累可能影響腎臟結局，尤其是夜間“濕腹”狀態(tài)的累積效應。有研究指出，右心室收縮壓增高/肺動脈高壓是PD患者2年后rGFR惡化的危險因素[23]，而CAPD伴隨的容量超負荷與左心室肥厚是肺動脈高壓獨立危險因素[24]；(2)夜間血液透析模式已被證實可加速患者rGFR減退[25]，機制推測與夜間血流動力學不穩(wěn)定有關，CAPD模式夜間長留腹狀態(tài)是否干擾殘余腎單位穩(wěn)定灌注仍有待研究確定；(3)葡萄糖以及GDPs暴露影響，大樣本的隊列研究觀察到葡萄糖暴露量每增加10 g/d，患者短期內進展至無尿的風險增加2.5%[26]。減少夜間含糖透析液暴露對于延緩rGFR減退具有一定臨床價值。

有利于腹膜修復損傷商品化葡萄糖PD液生物相容性較差，長期應用難免導致腹膜纖維化，改良PD液配方提高生物相容性始終是該領域的熱點之一。另一方面，在不改變PD液配方前提下實施“腹膜休息”的策略，減少商品化葡萄糖PD液的暴露時間，也被發(fā)現(xiàn)有利于腹膜損傷修復。早期大鼠透析模型顯示，給予3.86%葡萄糖PD液灌注腹腔模擬透析持續(xù)3周后，透析組大鼠腹膜壁層厚度較空白對照組顯著增加(37.5±18.4 μmvs11.1±7.6 μm,P<0.05)，腹膜休息組大鼠給予相同PD液處理3周后停止透析4周，觀察到相應部位腹膜厚度顯著低于前述透析組21.4±12.1 μm(P<0.05)；以第2小時PD液葡萄糖濃度與基線PD液葡萄糖濃度比值(D/D0)及PD液與血漿總蛋白比值(D/P)評估腹膜轉運能力，腹膜休息組較透析組上述指標均有統(tǒng)計學意義的改善[27]。在臨床實踐中，更有可行性的應是間斷“腹膜休息”策略，比如DAPD模式。國內一項單中心小樣本的觀察研究納入7例CAPD患者，透析齡7.5～34.8月不等，均應用2.5%葡萄糖PD液。征得患者知情同意后，切換為DAPD模式，累積“腹膜休息”時間平均47.5d(min-max:13d～136d)。比較前后腹膜透析效能提示DAPD模式顯著減少了葡萄糖暴露量(130.7±36.6 g/dvs145.5±36.6 g/d)，降低腹膜轉運系數(shù)(D/P)(0.70±0.10vs0.82±0.05)和腹膜液體重吸收率(0.62±0.38vs1.01±0.44)(以上均P<0.05)[28]。

改善胃腸道、呼吸道癥狀PD患者常見胃腸道癥狀包括便秘、消化不良、腹痛與胃-食管反流。文獻報道PD患者胃腸道不適癥狀發(fā)生率可高達57%～85%[29]，甚至胃腸道癥狀本身也被發(fā)現(xiàn)是患者首次發(fā)作腹膜炎的獨立危險因素[30]。利用放射性核素C13示蹤呼氣實驗對27例非糖尿病CAPD患者及匹配健康對照組分別測定胃排空時間發(fā)現(xiàn)，透析液充盈腹腔導致胃排空時間較健康對照組胃排空時間明顯延長，均值分別為160 min與60 min(P<0.01)，患者如果“干腹”狀態(tài)，相應胃排空時間均值降至100 min(較充裕時P<0.05)[31]。但研究結果指出，上述癥狀改善與PD液充盈導致腹內壓升高無相關性，需進一步分析其內在機制[32]。此外，PD患者臥位時咳嗽癥狀亦較常見。除排除胸腹膜瘺原因外，美國胸科醫(yī)師學會和韓國結核與呼吸疾病協(xié)會推薦指南中均指出需仔細評估PD患者肺水腫狀態(tài)[33-34]，以決定后續(xù)治療。顯然此時，需要暫停CAPD夜間臥位透析。

DAPD模式合理應用建議由于夜間透析時間縮短，DAPD模式透析充分性是需要考慮的問題。透析充分性是評價透析效能的主要目標之一，《腹膜透析標準操作規(guī)程2010版》指出透析充分性是指PD患者身心安泰、食欲良好、體重增加、體力恢復、慢性并發(fā)癥減少或消失，尿毒癥毒素清除充分；透析劑量足夠或透析劑量滿意。目前公認的透析充分性標準為CAPD每周尿素清除指數(shù)(Kt/V)≥1.7，每周肌酐清除率(Ccr)≥50 L/1.73 m2。

通過本中心長期臨床實踐，我們認為不能采用單一指標評估透析充分性，應根據(jù)臨床表現(xiàn)、溶質清除和液體平衡狀況等指標進行綜合評估[9,12]。為此，我們提出DAPD模式合理應用建議如下：(1)基于rGFR合理設定透析劑量[35]。本中心根據(jù)患者rGFR、體表面積(BSA)擬合計算透析劑量，最大程度地發(fā)揮rGFR在PD中的優(yōu)勢，實現(xiàn)個體化透析的目的，確保透析充分性長期穩(wěn)定。該做法與當前“增量透析”(Incremental Dialysis)理念不謀而合。(2)合理應用袢利尿劑。盡管應用利尿劑對rGFR的影響仍有爭議，但PD患者普遍存在隱性容量超負荷。為此，本中心對有殘余尿量PD患者長期堅持適量應用袢利尿劑，目的是最大程度降低容量負荷增加對心血管系統(tǒng)長期不利影響。(3)嚴格血壓管理策略。在容量控制的前提下，積極應用長效血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)和β受體阻滯劑控制血壓；努力在夏秋季節(jié)提高患者血紅蛋白水平，盡量減少冬季促紅細胞生成素的劑量。(4)堅持目標導向的持續(xù)質量改進，建立核心團隊，賦予成員責任與考核目標，制定月份會議討論制度，最大程度減少腹膜炎發(fā)生。

小結：DAPD與傳統(tǒng)CAPD模式區(qū)別在于DAPD模式透析只在白天進行，夜間腹膜處于“修復狀態(tài)”。選擇DAPD模式是基于“患者預后”(patient-centered outcomes)的導向理念，充分重視rGFR的利用與保護，不再拘泥于單純kt/V目標的透析充分性觀點。本中心臨床實踐初步表明DAPD模式在心-腎保護、腹膜修復以及改善胃腸道癥狀等方面較傳統(tǒng)CAPD模式具有比較優(yōu)勢，患者更易接受采納，未來需要更多設計良好臨床試驗加以驗證。