徐 麗 周 璇 周 敏

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)，山東 泰安 271016; 2. 上海市第六人民醫(yī)院金山分院，上海 201500

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)是由纖毛結(jié)構(gòu)缺陷導(dǎo)致的一種疾病，屬常染色體隱性遺傳病。目前，有文獻(xiàn)報(bào)道X染色體上的視網(wǎng)膜色素變性GTP酶調(diào)節(jié)因子(RPGR)基因也可導(dǎo)致PCD[1]?；颊咴谂咛?nèi)臟發(fā)生轉(zhuǎn)位時(shí)期，由于纖毛運(yùn)動(dòng)功能異常，不能發(fā)揮使內(nèi)臟正常右側(cè)轉(zhuǎn)位的功能，所以接近50%的PCD患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，稱為卡塔格奈(Kartagener)綜合征。PCD的患病率約為1∶15 000～35 000,Kartagener綜合征為1∶30 000～1∶60 000。PCD從嬰幼兒到成年人均可發(fā)病，常見于學(xué)齡兒童及青年，與性別、地域、種族無(wú)關(guān)，但在近親結(jié)婚時(shí)PCD有高發(fā)的現(xiàn)象[2]。本文就PCD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 命名起源

1904年，Siewert首次報(bào)告了1例支氣管擴(kuò)張伴內(nèi)臟反位的病例；1933年，Kartagener報(bào)道4例具有全內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、支氣管擴(kuò)張、副鼻竇炎三聯(lián)征的病例，因此以其名字命名，但病因一直不明確[3]。1975年，Pedersen等在1例不育男性中首先發(fā)現(xiàn)，并揭示了導(dǎo)致其不育的原因是精子不動(dòng)并伴有超微結(jié)構(gòu)異常；1976年，Afzelius等對(duì)4例精子不動(dòng)的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中3例合并支氣管炎和鼻竇炎，且在電子顯微鏡下證實(shí)其纖毛均具有超微結(jié)構(gòu)缺陷[4]。1977年，Eliasson等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，具有先天性纖毛異常的患者不一定具有包括內(nèi)臟反位在內(nèi)的三聯(lián)征，故將Kartagener綜合征更名為“不動(dòng)纖毛綜合征(immotile cilia syndrome，ICS)”，故Kartagener綜合征是PCD中的1個(gè)亞型，當(dāng)PCD同時(shí)伴有內(nèi)臟異位時(shí)稱為Kartagener綜合征，并指出約50%的ICS患者可有內(nèi)臟反位。研究顯示，纖毛不同超微結(jié)構(gòu)的缺陷可導(dǎo)致不同的功能缺陷。由于這類有超微結(jié)構(gòu)缺陷的纖毛不總是表現(xiàn)為不能活動(dòng)，例如，1990年Rutland等報(bào)道了1例患者纖毛形態(tài)正常，但臨近的纖毛都是隨機(jī)排列而不是有序排列，結(jié)果使粘膜表面不能有效的排除粘液而導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張的發(fā)生[5]，故ICS這一病名仍欠貼切。隨著研究逐漸深入，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，該病在具有血緣關(guān)系的人群中發(fā)病上升，故對(duì)這種纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的家族模式進(jìn)行遺傳學(xué)研究，建議將這類先天疾患稱為“纖毛運(yùn)動(dòng)障礙綜合征(dyskinetic cilia syndrome，DCS)”或“原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(PCD)”；目前，PCD或DCS已被國(guó)外文獻(xiàn)廣為使用。

2 發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

纖毛上皮廣泛分布于人體上下呼吸道、耳咽管、腦、脊髓的室管膜以及輸卵管處，精子尾部是一種特殊的纖毛。有200多種蛋白和多肽參與了纖毛的形成和構(gòu)造，每根纖毛的結(jié)構(gòu)都是特有的，纖毛的中心是軸絲，由長(zhǎng)的微管組成，微管的結(jié)構(gòu)有單體、二聚體、三聚體3種形式。中央有一對(duì)典型的單體微管，周圍圍繞著9對(duì)二聚體，以圓桶狀環(huán)繞中心兩個(gè)獨(dú)立的中心微管，即9+2模式，整個(gè)結(jié)構(gòu)被漿膜包繞。微管單位被3種結(jié)構(gòu)連接起來(lái)：(1)連接蛋白，是連接相鄰微管的彈性橋帶，起到穩(wěn)定軸絲使其保持為一整體的作用；(2)動(dòng)力蛋白臂，動(dòng)力蛋白臂重鏈具有ATP酶活性，通過(guò)水解ATP，導(dǎo)致微管對(duì)間相對(duì)的滑動(dòng)，并使受連接蛋白鏈限制的滑動(dòng)轉(zhuǎn)變成纖毛的擺動(dòng)；(3)放射輻(spokes)，可以改變外周微管對(duì)與中心鞘之間的距離，從而可防止軸絲過(guò)度彎曲并與連接蛋白鏈協(xié)同將微管的滑動(dòng)轉(zhuǎn)變成纖毛的彎曲。由于軸絲結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，其中任何一處發(fā)生異常便可引起功能障礙。歸納起來(lái)有以下幾類情況可造成纖毛不動(dòng)綜合征：(1)動(dòng)力蛋白臂異常[6]：這是纖毛不動(dòng)綜合征最常見的病理改變，其可以是無(wú)內(nèi)臂或外臂，也可以是二臂均無(wú)；(2)放射輻異常：無(wú)放射輻[7]；(3)中心微管異常：缺失中心微管，或缺失中心鞘管[8]；(4)缺失微管連接蛋白，軸絲缺失、纖毛缺失或延長(zhǎng)、纖毛隨機(jī)排列等。另外，正常纖毛超微結(jié)構(gòu)的研究并不能排除PCD[9]，還有一些病理改變?cè)谠摼C合征也可看到，如復(fù)合纖毛、軟弱纖毛等，但這可能是該綜合征非特異性的表現(xiàn)，因?yàn)檫@些改變?cè)谟行獾姥装Y中也可看到。粘膜纖毛運(yùn)動(dòng)、咳嗽和肺泡清除與氣道的粘液及其脫屑的清除有關(guān)，從喉至第16級(jí)支氣管分支的氣道上皮的清除大多依賴?yán)w毛的運(yùn)動(dòng)，上呼吸道的鼻竇和鼻腔也存在相似的清除機(jī)制。

氣道黏液纖毛清除缺陷可以導(dǎo)致復(fù)發(fā)性鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉、支氣管炎及肺炎，以致支氣管擴(kuò)張。支氣管擴(kuò)張多發(fā)生在中葉和下葉，且與年齡相關(guān)，有50%的兒童在8歲的時(shí)候有支氣管擴(kuò)張，在成人中幾乎普遍存在。中耳及咽鼓管纖毛功能障礙將導(dǎo)致反復(fù)化膿性中耳炎、鼓膜穿孔和聽力喪失。腦、脊髓室膜的纖毛功能障礙可引起腦積水等。在胚胎形成時(shí)期，正常纖毛功能的缺失引起隨機(jī)器官旋轉(zhuǎn)，導(dǎo)致全內(nèi)臟或者部分內(nèi)臟轉(zhuǎn)位。有報(bào)道稱該綜合征常和其他先天性畸形同時(shí)存在，最多見的是先天性心臟病、腭裂、雙側(cè)頸肋、肛門閉鎖、尿道下裂和復(fù)腎，其他尚有膜狀瞳孔、智力障礙、嗅覺缺損、小腸扭轉(zhuǎn)不良、下腔靜脈肝下段缺如、多脾等。男性患者精子計(jì)數(shù)可以正常，但僅有0～30%的精子有動(dòng)力，導(dǎo)致不育。由于輸卵管纖毛功能障礙，女性的PCD患者也經(jīng)常出現(xiàn)不孕[10]。

3 診斷

臨床檢查聯(lián)合纖毛功能和結(jié)構(gòu)檢查對(duì)診斷PCD有高度精確性。由于在纖毛的發(fā)生、結(jié)構(gòu)、功能或組織方面的各種缺陷，目前并沒有一個(gè)單獨(dú)的測(cè)試可以捕獲所有的PCD缺陷，因此檢查的陽(yáng)性率越高，越支持PCD的診斷。目前的診斷方法有：①電鏡檢查：可見纖毛數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常，主要結(jié)構(gòu)異常包括動(dòng)力臂缺失、微管轉(zhuǎn)位、中央鞘缺失、纖毛方向障礙等；②纖毛運(yùn)動(dòng)分析：量化測(cè)定纖毛擺動(dòng)頻率預(yù)計(jì)觀察纖毛運(yùn)動(dòng)的擺動(dòng)方式；③粘液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)功能檢查：包括糖精篩查試驗(yàn)、放射性氣溶膠吸入肺掃描、纖支鏡結(jié)合γ照相技術(shù)測(cè)定支氣管粘液轉(zhuǎn)運(yùn)速度；④肺功能檢查：早期正常，年長(zhǎng)兒或成人可出現(xiàn)中至重度的阻塞性通氣功能障礙，亦存在阻塞性和限制性混合性異常；⑤基因檢查：已知的與纖毛結(jié)構(gòu)或功能相關(guān)的基因包括DNA1、DNAI2、DNAH5、DNAH11、KTU、TXNDC3、RSPH9、RSPH4A；⑥其它檢查：包括呼出氣一氧化氮測(cè)定等。

雖然目前可采用按年齡推薦的PCD診斷標(biāo)準(zhǔn)(Genetic Disorders of Mucociliary Clearance Consortium)[11]，但仍缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”的測(cè)試方法，因此，其診斷主要靠綜合結(jié)果而定，但卻鮮有研究對(duì)這些方法的準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)估。為此，來(lái)自英國(guó)南安普頓大學(xué)醫(yī)院NHS信托基金會(huì)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙中心的Haarman醫(yī)生等進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，評(píng)估了不同檢查方法在診斷PCD時(shí)的準(zhǔn)確程度。該研究納入了轉(zhuǎn)診至研究者所在診所進(jìn)行PCD 診斷的654例患者，分別評(píng)估了單個(gè)和組合檢查策略對(duì)于PCD診斷的敏感性和特異性。該研究的結(jié)果顯示，通過(guò)聯(lián)合檢查的方法進(jìn)行PCD診斷，具有高度的準(zhǔn)確性。單用高速視頻顯微鏡分析(HSVMA)，也有良好的準(zhǔn)確性，但評(píng)估者需具有豐富的專業(yè)知識(shí)，且常常需要進(jìn)行反復(fù)的采樣或細(xì)胞培養(yǎng)。單用電鏡，具有很好的特異性。鼻腔內(nèi)一氧化氮測(cè)定與HSVMA 聯(lián)合應(yīng)用，可以減少患者不必要的檢查[12]。

4 治療

PCD治療的目標(biāo)是阻止疾病惡化,減緩肺部疾病的進(jìn)展。其治療主要包括清理氣道、控制和預(yù)防感染、以及避免接觸誘發(fā)炎性反應(yīng)的介質(zhì)。采用不同的技術(shù)保證氣道通暢,包括人工胸部理療,體位引流,自動(dòng)引流、積極的呼吸運(yùn)動(dòng)。除以上方法外還有一些常用的設(shè)備可以幫助患者排出痰液，包括呼吸機(jī)的呼氣末正壓和機(jī)械排痰設(shè)備。呼氣末正壓在呼氣時(shí)給氣道一個(gè)持續(xù)的壓力促進(jìn)痰液排出。但并沒有明確的證據(jù)表明呼氣末正壓與其他形式的物理治療是否有積極作用。機(jī)械排痰設(shè)備包括連在機(jī)器上的充氣背心，在胸腔外產(chǎn)生不同強(qiáng)度的震動(dòng)頻率從而傳送到氣道以促進(jìn)咳嗽和排痰。盡管對(duì)于不同的技術(shù)缺乏理論依據(jù)，但不管選擇什么方法治療，仍然推薦物理治療，可以改善呼吸道肌肉力量和維護(hù)肺部健康。據(jù)報(bào)道,有79%的PCD患者活動(dòng)受限,每周大約50%的患者活動(dòng)少于3小時(shí),從而表明PCD患者不夠活躍。優(yōu)先進(jìn)行氣道清理運(yùn)動(dòng)對(duì)于增強(qiáng)黏膜纖毛的清除有重大意義并且要比支氣管舒張劑更有效[13]。相對(duì)于正常人，PCD患者的峰值攝氧量明顯要低。霧化吸入是一種常見的治療，可幫助濕潤(rùn)和稀釋粘稠的氣道分泌物，從而促進(jìn)氣道清除，吸入高滲鹽水用于增強(qiáng)黏膜纖毛的清除[14]。

人類重組脫氧核糖核酸酶通過(guò)裂解細(xì)胞外DNA來(lái)減少DNA的聚集從而減少痰液粘度，吸入脫氧核糖核酸酶可以提高囊性纖維化患者的1秒用力呼氣容積，可獲得臨床效益，并且醫(yī)生建議在臨床實(shí)踐中加入此治療[15]?，F(xiàn)在還沒有對(duì)PCD患者吸入脫氧核糖核酸酶的建議，對(duì)于PCD患者的療效仍然需要大量的研究[16]。甘露醇能夠影響纖毛清除并被應(yīng)用于支氣管擴(kuò)張患者[17]，在非囊性纖維化的支氣管擴(kuò)張患者中，12個(gè)月持續(xù)每天2次吸入甘露醇400 mg雖然沒有減輕疾病惡化，卻提高了生活質(zhì)量[18]。這些發(fā)現(xiàn)暗示可以將吸入甘露醇實(shí)驗(yàn)建議給PCD患者，但尚缺乏持續(xù)吸入甘露醇對(duì)PCD影響的證據(jù)。

所有PCD患者每年應(yīng)進(jìn)行常規(guī)臨床肺功能以及口腔及痰液的檢測(cè)2到4次。在感染加重時(shí)應(yīng)積極應(yīng)用抗生素治療[19-20]。呼吸道癥狀如咳嗽及痰液變化，呼吸或者是一秒用力呼吸量都可以作為PCD患者呼吸惡化的標(biāo)志，較輕的發(fā)作需要口服用藥，較重的需靜脈注射及住院治療，根據(jù)囊性纖維化及非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張的治療，建議對(duì)PCD患者進(jìn)行14～21天的抗生素治療?？股氐倪x擇需根據(jù)痰培養(yǎng)的結(jié)果，優(yōu)先選擇大環(huán)內(nèi)酯類，因?yàn)槠湫枰^低的濃度殺死感染的細(xì)菌，同時(shí)大環(huán)內(nèi)酯類也有全身免疫調(diào)節(jié)的作用[21]。隨機(jī)、雙盲以及安慰劑對(duì)照研究顯示，非囊性纖維化及PCD患者應(yīng)用6～12個(gè)月阿奇霉素或者紅霉素能夠明顯降低肺功能的惡化，對(duì)PCD患者有治療作用[22-24]。規(guī)律口服或者吸入抗生素可能是重度患者的一個(gè)選擇[25]。當(dāng)肺疾病擴(kuò)散或者藥物治療并不能控制支氣管擴(kuò)張及其并發(fā)癥的時(shí)候考慮手術(shù)切除病變組織，甚至肺移植[26]。在PCD患者中，復(fù)發(fā)性或持續(xù)性中耳炎可能引起慢性中耳炎和聽力損失,導(dǎo)致頻繁的使用抗生素甚至進(jìn)行耳朵手術(shù)，而鼓膜置管位置會(huì)導(dǎo)致慢性耳漏和感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此是否可以改善聽力損失是有爭(zhēng)議的[27]；難治性鼻竇疾病患者可能受益于內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)[28]。所有的慢性呼吸道疾病都應(yīng)該預(yù)防感染，避免吸煙及被動(dòng)吸煙，PCD患者更應(yīng)注意。兒童及成人PCD患者感染肺炎球菌的風(fēng)險(xiǎn)加大，因此需要提前注射疫苗加以預(yù)防[29]。在未來(lái)，通過(guò)對(duì)PCD的遺傳及表型的了解，有望產(chǎn)生一種新型治療策略，最近有學(xué)者通過(guò)研究提出基因編輯治療PCD，他們通過(guò)修復(fù)患病細(xì)胞中DNAH11基因的功能來(lái)替代突變了的不活躍的序列[30]。