劉躍瓊，龔媛媛，陳世國

顱內(nèi)感染是發(fā)生在腦部的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，可能是自發(fā)性的，也可能是顱腦外傷或顱腦手術(shù)后的并發(fā)癥［1］，顱內(nèi)感染一旦發(fā)生將明顯影響患者的預(yù)后，嚴(yán)重的顱內(nèi)感染甚至?xí)?dǎo)致患者致殘、致死。與其他部位感染一樣，顱內(nèi)感染可能由細(xì)菌、真菌、病毒、立克次體、螺旋體、寄生蟲等病原微生物感染引起，因此，抗生素的有效應(yīng)用在顱內(nèi)感染的治療中占據(jù)著不可或缺的地位。然而，由于血腦屏障的存在，使得抗生素通過靜脈注射的方式在腦脊液中難以達(dá)到有效的治療濃度，這也是顱內(nèi)感染成為神經(jīng)外科一大難題的原因。鞘內(nèi)注射給藥能繞過血腦屏障，使藥物直接到達(dá)作用部位［2］，不失為治療顱內(nèi)感染的一項(xiàng)重要有效措施。目前，關(guān)于抗生素鞘內(nèi)注射給藥治療顱內(nèi)感染的研究及案例報道很多。筆者通過查閱國內(nèi)外關(guān)于抗生素鞘內(nèi)給藥的相關(guān)報道，對抗生素鞘內(nèi)注射治療顱內(nèi)感染進(jìn)行綜述，以便為臨床快速查閱、選擇及給藥提供參考。

1 頭孢菌素類

頭孢菌素類用于鞘內(nèi)給藥目前報道較多的是頭孢曲松和頭孢他啶。頭孢曲松雖可透過炎性腦膜，在腦脊液中達(dá)到有效治療濃度，但也被證實(shí)鞘內(nèi)注射比靜脈注射更有效。Wang等［3］將80例顱內(nèi)感染的患者隨機(jī)分為四組，頭孢曲松靜脈注射組、頭孢曲松鞘內(nèi)注射組、萬古霉素靜脈注射組、萬古霉素鞘內(nèi)注射組，頭孢曲松鞘內(nèi)注射組的給藥方法為0.1 g頭孢曲松溶于0.9%氯化鈉注射液10 ml中，1次/d，療程1周，頭孢曲松靜脈注射組的給藥方法為2.0 g頭孢曲松溶于0.9%氯化鈉注射液10 ml中，2次/d，療程1周。萬古霉素鞘內(nèi)注射組的給藥方法為萬古霉素20.0 mg溶于10 ml 0.9%氯化鈉注射液中，于0.5 h內(nèi)向患者緩慢鞘內(nèi)注射，1次/d，療程1周，萬古霉素靜脈注射組給藥方式為萬古霉素1.0 g溶于10 ml 0.9%氯化鈉注射液中，1次/d，療程1周。最終結(jié)果顯示鞘內(nèi)注射組與靜脈注射組相比，療效更好，更有利于患者康復(fù)。頭孢他啶在治療銅綠假單孢菌感染方面具有較強(qiáng)的療效，其能透過血腦屏障，在腦積液中達(dá)到有效治療濃度，也被證實(shí)鞘內(nèi)注射比靜脈給藥具有更好的效果。李建飛［4］在頭孢他啶靜脈滴注的基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療高血壓術(shù)后顱內(nèi)感染，取得較好的效果。具體的給藥方法為頭孢他啶1.0 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，1次/8 h，在此基礎(chǔ)上腰穿放出感染性腦脊液20～40 ml，并將頭孢他啶0.1 g與地塞米松2.5 mg溶于0.9%氯化鈉注射液10 ml，緩慢注入腦脊液中。

2 碳青霉烯類

碳青霉烯類抗生素鞘內(nèi)注射用于臨床治療顱內(nèi)感染的目前只有美羅培南。美羅培南由于其致癲癇等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)較亞胺培南少，常被用于腦膜炎的治療，但由于其透過血腦屏障的量非常低，局部鞘內(nèi)注射給藥可能是其在腦脊液中獲得足夠藥物濃度的有效方法。王志剛等［5］采用持續(xù)腰大池引流配合美羅培南鞘內(nèi)注射對高血壓腦出血患者術(shù)后顱內(nèi)感染的臨床療效進(jìn)行評價，給藥方式為將美羅培南0.2 g加入0.9%氯化鈉注射液20 ml中溶解，緩慢鞘內(nèi)注射，治療1~2周，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行持續(xù)腰大池引流治療，結(jié)果顯示持續(xù)腰大池引流聯(lián)合美羅培南鞘內(nèi)注射在治療高血壓腦出血患者術(shù)后顱內(nèi)感染方面具有較好的療效。治療開顱患者顱內(nèi)鮑氏不動桿菌感染方面，在美羅培南靜脈滴注的基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射及腰大池穿刺置管持續(xù)引流，可有效緩解患者的臨床癥狀和體征，改善腦脊液指標(biāo)水平［6］。Li等［7］為確定美羅培南靜脈聯(lián)合鞘內(nèi)注射在治療開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的最佳給藥劑量，研究了美羅培南靜脈聯(lián)合鞘內(nèi)注射在開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者中的群體藥動學(xué)，結(jié)果顯示靜脈和局部美羅培南劑量應(yīng)隨著MIC和每日腦脊液引流量的增加而增加，當(dāng)MIC=2 mg/L，腦脊液引流量在100～400 ml/d時，給藥方式應(yīng)為500 mg持續(xù)靜脈滴注4 h加2 mg鞘內(nèi)注射，當(dāng)MIC=4 mg/L，腦脊液引流量在100～350 ml/d時，給藥方式應(yīng)為750 mg持續(xù)靜脈滴注3 h加2 mg鞘內(nèi)注射，當(dāng)MIC=4 mg/L，腦脊液引流量在350～400 ml/d時，給藥方式應(yīng)為1000 mg持續(xù)靜脈滴注3 h加2 mg鞘內(nèi)注射，當(dāng)MIC=8 mg/L，腦脊液引流量在100～350 ml/d時，給藥方式應(yīng)為1500 mg持續(xù)靜脈滴注3 h加5 mg鞘內(nèi)注射，當(dāng)MIC=8 mg/L，腦脊液引流量在350～400 ml/d時，給藥方式應(yīng)為2000 mg持續(xù)靜脈滴注4 h加5 mg鞘內(nèi)注射。

3 氨基糖苷類

氨基糖苷類抗生素鞘內(nèi)注射報道較多的有慶大霉素、阿米卡星和妥布霉素，給藥方式均為在全身抗生素應(yīng)用的基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射該類藥物。Tangden等［8］對連續(xù)10年從腦脊液中分離出革蘭陰性菌并伴有神經(jīng)外科術(shù)后GBA腦室炎或腦膜炎的成年患者進(jìn)行回顧性研究，分析在全身使用抗生素基礎(chǔ)上加鞘內(nèi)注射慶大霉素的治療效果，13例患者在靜脈注射美羅培南的基礎(chǔ)上給予鞘內(nèi)注射慶大霉素4～8 mg，1次/d，結(jié)果顯示加用慶大霉素鞘內(nèi)注射組腦脊液無菌率更高，沒有1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。Gofman等［10］采用頭孢他啶阿維巴坦靜脈注射聯(lián)合阿米卡星鞘內(nèi)注射成功將一名銅綠假單胞菌引起的顱內(nèi)感染的患者治愈，其治療方法為阿米卡星鞘內(nèi)注射30 mg/次，1次/d，療程4周，頭孢他啶阿維巴坦靜脈注射2.5 g/次，1次/8 h，療程6周。Eiland等［11］曾報道1例合并銅綠假單孢菌腦膜炎的早產(chǎn)兒在前后使用頭孢他啶、慶大霉素、美羅培南及妥布霉素等抗生素靜脈給藥治療無效之后，加用妥布霉素鞘內(nèi)注射2 mg/d，3 d后患者腦脊液內(nèi)細(xì)菌被殺滅。

4 糖肽類抗生素

糖肽類抗生素包括萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧，鞘內(nèi)注射報道較多的有萬古霉素和替考拉寧。萬古霉素用于鞘內(nèi)注射已是目前臨床常用的一種方法，大量的文獻(xiàn)報道鞘內(nèi)注射萬古霉素治療革蘭陽性菌顱內(nèi)感染能取得顯著的效果，Pan等［11］報道了1例鞘內(nèi)注射萬古霉素成功治療單核增生李斯特菌腦膜炎的案例，作者采取美羅培南（1.5 g/tid*ivgtt×11 d）+萬古霉素（0.15 g/bid*ivgtt×11 d）+萬古霉素（0.05 g/qod*鞘內(nèi)注射×4次）+地塞米松（5 mg/qod*鞘內(nèi)注射×4次）的給藥方案，在該方案治療后患者體溫及各指標(biāo)均逐漸下降，精神變好，5 d后腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)顯示LM。替考拉寧作用機(jī)制及抗菌譜與萬古霉素相似，其半衰期相對于萬古霉素較長。Genevieve等［12］采用替考拉寧鞘內(nèi)注射聯(lián)合其他抗生素靜脈注射成功救治了1例耐萬古霉素耐藥腸球菌腦膜炎的6歲小男孩，替考拉寧鞘內(nèi)注射給藥劑量為10 mg/d，療程14 d。

5 替加環(huán)素

替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗生素，對金黃色葡萄球菌（包括對糖肽類中介）、腸球菌、鏈球菌等均具有強(qiáng)大的抗菌活性，但穿過血腦屏障的能力有限，靜脈注射治療顱內(nèi)感染很難達(dá)到理想效果。關(guān)于替加環(huán)素鞘內(nèi)注射目前沒有系統(tǒng)性研究，僅有個案報道。Fang等［13］在臨床上遇到1例腦脊液培養(yǎng)僅對替加環(huán)素敏感的鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者，采用替加環(huán)素鞘內(nèi)注射，劑量為3 mg/d，同時進(jìn)行替加環(huán)素100 mg，2次/d和頭孢哌酮舒巴坦3 g，3次/d靜脈給藥，治療6 d后腦脊液培養(yǎng)仍然為陽性，將替加環(huán)素鞘內(nèi)注射劑量加大到4 mg，2次/d，3 d后腦脊液培養(yǎng)為陰性。

6 多肽類抗生素

多肽類抗生素用于鞘內(nèi)注射的有多黏菌素B，其常用于治療其他抗生素治療無效的多重耐藥感染，不易透過血腦屏障，在面對其他抗生素治療無效的多重耐藥菌顱內(nèi)感染時，鞘內(nèi)/腦室注射成為其給藥方式之一。Pan等［14］回顧性分析靜脈聯(lián)合鞘內(nèi)/腦室注射多黏菌素B治療MDR/XDR鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的療效，給藥方式為45萬U多黏菌素靜脈注射，1次/12 h，在此基礎(chǔ)上給予多黏菌素5000 U鞘內(nèi)注射，2次/d，結(jié)果提示鞘內(nèi)/腦內(nèi)注射28 d死亡率顯著降低，同時臨床療效和微生物清除率提高。

7 抗結(jié)核藥

抗結(jié)核藥中有鞘內(nèi)/腦室內(nèi)給藥報道的是異煙肼和利福平，隨著異煙肼使用的增多，利福平目前已很少使用。異煙肼是目前抗結(jié)核藥物中最具有殺菌作用的合成抗生素，對其他細(xì)菌幾乎無作用，雖然其在腦脊液中能夠達(dá)到較高濃度，但對于結(jié)核性腦膜炎，鞘內(nèi)注射能夠取得更好效果［15］。其給藥方式為異煙肼100 mg/次，3次/周，治療7個月患者好轉(zhuǎn)。

8 抗真菌藥

抗真菌藥物中常采用鞘內(nèi)注射給藥方式的為兩性霉素B，兩性霉素B屬多烯類抗真菌藥，對念珠菌、新型隱球菌等具有較好的抗菌作用，其在腦脊液中的濃度極少超過同期血藥濃度的2.5%。Uria等［16］研究了兩性霉素B脂質(zhì)體鞘內(nèi)注射在隱球菌性腦膜炎HIV患者中的作用，結(jié)果提示聯(lián)合兩性霉素B鞘內(nèi)注射組能顯著降低患者病死率的相對風(fēng)險，并且降低了藥物費(fèi)用和住院天數(shù)。兩性霉素B鞘內(nèi)給藥方案為 2.5 mg，1 次/d，治療 7 d。 Xie 等［17］報道的患者在給予兩性霉素B脂質(zhì)體鞘內(nèi)注射劑2 mg/d時，發(fā)生顱腦神經(jīng)損傷，減少到1 mg/d，腦神經(jīng)損傷逐漸減少并且患者之前癥狀也能緩解。

綜上所述，對于嚴(yán)重的顱內(nèi)感染，當(dāng)全身應(yīng)用抗生素難以獲得較好效果時，可考慮鞘內(nèi)給藥，但由于鞘內(nèi)給藥屬于有創(chuàng)給藥，在獲益的同時也會帶來風(fēng)險，筆者建議該方法應(yīng)該在全身應(yīng)用抗生素難以取得較好效果時才考慮使用。目前報道鞘內(nèi)注射給藥應(yīng)用較多的抗生素有萬古霉素、慶大霉素、多黏菌素、兩性霉素B，替加環(huán)素主要在其他抗生素全部耐藥時使用。對于每一種抗生素的給藥劑量、療程，目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各文獻(xiàn)報道的僅代表各自經(jīng)驗(yàn)，臨床醫(yī)師在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)患者具體情況進(jìn)行調(diào)整。