易漾，胡飛虎，李龍飛，李武（通訊作者*）

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，山東 濟(jì)寧；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江西 南昌；3.濟(jì)寧市精神病防治院，山東 濟(jì)寧）

1 病例

患者男，52歲，因“間歇性興奮、話多、行為紊亂21年，加重8月”于2019年8月10日入院?；颊?998年生氣后急性起病，表現(xiàn)說話滔滔不絕，花錢大方，待人過于熱情，易激惹，無故發(fā)脾氣，睡眠差，曾診斷“躁狂癥”，給予氯丙嗪、碳酸鋰等藥物治療，之后3次住院換用丙戊酸鈉、拉莫三嗪、齊拉西酮及富馬酸喹硫平治療。常稍覺病情見輕便自行減量，每次病情反復(fù)時(shí)家人將藥物加量后癥狀能控制。病情反反復(fù)復(fù)，常喝酒，病情重時(shí)為甚，常說陳年舊事，亂跑、說大話，說自己有幾百萬，覺別人對(duì)他不好、給他使壞、設(shè)圈套，覺周圍人議論他。入院前8月服藥較前更不規(guī)律，反復(fù)次數(shù)增多，喝酒多，表現(xiàn)基本同前。半月前喝酒扎傷左足，予縫合、消炎等治療，未服藥下病情反復(fù)，說自己左腳700萬，右腳300萬，總共是1000萬，喊叫，懷疑兄長(zhǎng)死得冤，外跑，在家打砸物品，打罵家人。為系統(tǒng)治療送入院。既往無重大軀體疾病，有吸煙飲酒嗜好。

入院查體：生命體征平穩(wěn)，左大踇指肌腱斷裂縫合后狀態(tài)，余未及異常體征。精神檢查：意識(shí)清，接觸被動(dòng)。未查幻聽及其他感知覺及感知綜合障礙。思維奔逸，說話停不下來，有關(guān)系、被害妄想，有夸大觀念。注意力欠集中，記憶、智能一般。興奮，情感反應(yīng)欠協(xié)調(diào)。意志活動(dòng)增強(qiáng)，無自知力。輔助檢查：肌紅蛋白661.5ug/L（正常參考值0-90ug/L）；血常規(guī)：白細(xì)胞13.4×109（正常參考值3.5-9.5×109）、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)79.4%（正常參考值40-75%）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.08×1012（正常參考值4.3-5.8×1012）；肝功能：總膽紅素27.5umol/L（正常參考值3.42-20.5umol/L）、間接膽紅素21.2umol/L（正常參考值0-12umol/L），余正常；高密度脂蛋白1.83mmol/L（正常參考值1.03-1.55mmol/L）。血糖、電解質(zhì)、D-二聚體、心肌酶、肌鈣蛋白、C-反應(yīng)蛋白均正常，丙戊酸鈉藥物濃度顯示未服藥＜1ug/mL。心電圖示早復(fù)極。腹部B超：肝右葉多發(fā)鈣化灶；甲狀腺右側(cè)葉囊實(shí)混合性回聲結(jié)節(jié)；胸部平片雙肺紋理增強(qiáng)；頭部CT示腦萎縮。

入院診斷：1.雙相情感障礙，目前為伴精神病性癥狀的躁狂發(fā)作2.酒精戒斷狀態(tài)3.左大踇指肌腱斷裂縫合后，予丙戊酸鈉（喜復(fù)至，0.5g×30片，信懂生技股份有限公司）0.25g bid；齊拉西酮（力復(fù)君安，20mg×30片，重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司）20mg bid；富馬酸喹硫平（舒思，0.1g×30片，蘇州第壹制藥有限公司）0.1mg qd治療，靜滴地西泮控制酒精戒斷癥狀，并口服維生素B1。8月16日齊拉西酮增量至120mg bid，復(fù)查血常規(guī)、電解質(zhì)心肌酶無異常。8月25日戒斷癥狀減輕，改用口服地西泮，情緒仍不穩(wěn)定，喹硫平加至0.35g bid。2019年8月30日患者雙下肢出現(xiàn)輕微水腫，至9月2日水腫明顯，為非凹陷性，皮溫不高，無胸悶、心慌氣促等軀體不適，復(fù)查肝功能示總蛋白62.8gL、白蛋白36.3g/L，血常規(guī)示單核細(xì)胞增高，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.7×1012，血紅蛋白123g/L；丙戊酸濃度在參考范圍內(nèi)，喹硫平濃度為630.77μgL（正常參考值130-150umol/L）；余血糖、腎功能、電解質(zhì)、D-二聚體、心電圖均正常。

患者既往無特殊軀體疾病，同時(shí)據(jù)檢查結(jié)果，排除軀體疾病所致水腫可能，鑒于喹硫平濃度增高，首先考慮喹硫平所致，故漸減停喹硫平，同時(shí)予氫氯噻嗪25mg bid、螺內(nèi)酯20mg bid利尿治療，但在減藥過程中以及9月30日完全停用后，每于水腫消失停用利尿劑后約一周時(shí)水腫均會(huì)再次出現(xiàn)，性質(zhì)及表現(xiàn)同前。另在減停過程中考慮維生素B1有致水腫可能也予停用。因此進(jìn)而考慮為齊拉西酮導(dǎo)致水腫，故10月7日至10月11日將齊拉西酮漸停，同時(shí)漸換用奧氮平至20mg qd，之后直至11月9日患者出院，水腫未再出現(xiàn)。

2 討論

齊拉西酮是一種新型非典型抗精神病藥，其藥理特性為D2/5-HT2受體拮抗劑，在5-HT1A受體上具有明顯的激動(dòng)劑活性，對(duì)單胺再攝取具有中等的抑制作用。其常見副作用無力、體位低血壓、厭食、口干、流涎增加，關(guān)節(jié)痛等，能引起QTc間期延長(zhǎng)，而水腫則較少見，目前僅有臺(tái)灣地區(qū)報(bào)道過齊拉西酮治療精神分裂致雙下肢水腫一例。本病例是一位中年男性雙相情感障礙患者，予逐一排除軀體疾病及其他藥物作用可能后，最終確定為齊拉西酮所致，主要特征是：在服用齊拉西酮120mg/日15天后出現(xiàn)雙側(cè)小腿及雙足水腫，特點(diǎn)為漸行性加重、非凹陷性，表皮因緊張度增高有脫屑。予以氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯利尿治療僅能減輕水腫癥狀，予停用后水腫未再出現(xiàn)。其劑量-效應(yīng)依賴關(guān)系目前尚不能確定。

鑒別上，臨床中出現(xiàn)雙下肢水腫情況首先應(yīng)排除軀體疾病所致，然后考慮藥物副作用可能，但臨床中精神疾病的治療常多種藥物聯(lián)合治療，這給鑒別和及時(shí)處理帶來一定干擾，因此需要加強(qiáng)對(duì)各種藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和識(shí)別?；颊唠p下肢對(duì)稱高度水腫，為局限性，發(fā)展較快，既往體健、營養(yǎng)狀況良好，可排除心源性、腎源性、肝源性、內(nèi)分泌代謝疾病及營養(yǎng)不良所致，水腫后檢查雖有低蛋白血癥及貧血情況，但程度輕，較入院時(shí)下降不明顯。局部性水腫應(yīng)主要與以下情況鑒別：1.炎癥性水腫：本例患者左踇長(zhǎng)伸肌腱斷裂在入院后一周即已愈合并拆線，且水腫呈對(duì)稱性，檢查未見感染。2.淋巴回流障礙性水腫：常見于絲蟲病和淋巴結(jié)切除后，與該患者不符。3.靜脈回流障礙性水腫：該患者無靜脈曲張、靜脈血栓史，復(fù)查D-二聚體正常。綜上本病例患者水腫性質(zhì)可能為血管神經(jīng)性，在排除維生素B1、喹硫平作用可能后，最終考慮為齊拉西酮所致。

包括齊拉西酮在內(nèi)的非典型抗精神病藥導(dǎo)致水腫的機(jī)制目前尚不清楚，文獻(xiàn)[1]表明氟哌啶醇、氟哌啶醇、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、奧氮平、齊拉西酮和帕利哌利酮等幾種抗精神病藥均血管性水腫相關(guān)，具體機(jī)制可能與以下方面有關(guān)[2-5]：（1）環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平增加：一方面藥物可增加cAMP水平，這阻斷了5HT2受體會(huì)使血管平滑肌松弛；另一方面，藥物對(duì)毒蕈堿(M1)、組胺(H1)和5羥色胺(5HT-2)受體的作用也可能導(dǎo)致三磷酸腺苷依賴性鈣泵的下調(diào)，會(huì)導(dǎo)致平滑肌收縮力的二次減少，從而導(dǎo)致血管擴(kuò)張和水腫。（2）多巴胺能拮抗作用：多巴胺可能影響尿鈉排泄,血管平滑肌舒張以及腎素血管緊張素系統(tǒng)。（3）可能是一種為I型或IV型過敏反應(yīng)，齊拉西酮導(dǎo)致水腫可能是IgE相關(guān)的過敏反應(yīng)。（4）其他新型抗精神病藥物如喹硫平還可能與阻斷α1受體引起外周血管擴(kuò)張有關(guān)。（5）補(bǔ)體C1抑制劑可以滅活補(bǔ)體絲氨酸酯酶C1r和C1s，以及激肽系統(tǒng)的激肽釋放酶，隨后激活凝血系統(tǒng)的因子XI和XII；但抗精神病藥如利培酮，能抑制補(bǔ)體C1抑制劑活性，使血管通透性改變而導(dǎo)致血管水腫。在本病例中，患者既往有大量吸煙、飲酒嗜好，自身血管可能在酒精[6]、尼古丁等物質(zhì)長(zhǎng)期作用下受損，這可能是其發(fā)生該反應(yīng)的危險(xiǎn)因素之一，具體還有待進(jìn)一步研究。

治療上，對(duì)于藥物所致的水腫，給予利尿治療僅能對(duì)癥緩解，陶好娟的報(bào)道[7]也提示，直接停用藥物，水腫能自行消退。也就是說，出現(xiàn)水腫只需減少劑量、停藥，或換一種不同的藥物就足夠了，并不需要更多的額外治療[2]。但在停藥過程中，可能需要注意精神癥狀或情緒的波動(dòng)。該不良反應(yīng)及時(shí)處理下預(yù)后較好，一般在停藥后一周水腫消退[8]。在多種藥物聯(lián)用的情況下，需逐一排除，目前來說關(guān)于喹硫平導(dǎo)致水腫的報(bào)道較齊拉西酮更多?？傊谂R床中，患者出現(xiàn)反復(fù)水腫情況時(shí)醫(yī)務(wù)人員可能更容易認(rèn)為是軀體疾病所致，并持續(xù)使用利尿藥，而利尿藥的持續(xù)使用并不能解決問題，還可能引發(fā)電解質(zhì)紊亂等情況。因此第二代新型抗精神病藥導(dǎo)致雙下肢水腫及其治療需要引起臨床工作者的注意和認(rèn)識(shí)。