朱海燕，李迎偉，張家奎，陳思夢，秦慧

(安徽醫(yī)科醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血液科，生物醫(yī)療研究中心，安徽醫(yī)科大學(xué)血液病研究中心，安徽 合肥)

0 引言

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種起源于造血干祖細(xì)胞，以血細(xì)胞病態(tài)造血、高風(fēng)險向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為特征的異質(zhì)性疾病。支持治療包括成分輸血、刺激造血和去鐵治療，免疫調(diào)節(jié)治療包括沙利度胺和來那度胺，以及去甲基化治療。阿扎胞苷作為一種去甲基化藥物，于2004年5月被美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，應(yīng)用MDS治療。2018年2月在中國批準(zhǔn)使用并上市，適用于：（1）國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)中的中危-2及高危骨髓增生異常綜合征(MDS)。（2）慢性粒-單核細(xì)胞白血病(CMML)。（3）按照世界衛(wèi)生組織(WHO)分類的急性髓系白血（骨髓原始細(xì)胞20-30%伴多系發(fā)育異常）。國內(nèi)關(guān)于阿扎胞苷在MDS中的應(yīng)用報道較少，本文報道我院應(yīng)用阿扎胞苷治療1例中危MDS患者，復(fù)習(xí)文獻并探討阿扎胞苷治療MDS的療效。

1 病例資料

患者，女性，44歲，因“頭暈、乏力10余年，加重10天”于2019年6月24日就診我科?；颊?0余年前無明顯誘因下出現(xiàn)頭暈、乏力，伴活動后心慌、胸悶，可耐受，未予重視；后癥狀緩慢加重，2015年12月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）3.7×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)（N） 2.1×109/L，血紅蛋白（HB） 54g/L，血小板計數(shù)（PLT ）15×109/L。2015年1月20日入住我科，入院查體：生命體征平穩(wěn)，神清，精神差，重度貧血貌，皮膚粘膜未見出血點，鞏膜無黃染，咽不紅，扁桃體不大，胸骨壓痛陰性，雙肺呼吸音清，未及干濕性啰音，心率98次/分，律齊，主動脈瓣聽診區(qū)可聞及3/6收縮期雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無浮腫，NS（-）。復(fù)查血常規(guī)： WBC 4.1×109/L，N 3.28×109/L，HB 51g/L，PLT 14×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例（Ret）3.794；心臟彩超：心臟瓣膜病、主動脈瓣增厚伴狹窄（重度）及關(guān)閉不全（輕度）、二尖瓣及三尖瓣關(guān)閉不全（輕度）、左室壁厚，左室舒張功能減退。進一步完善骨髓檢查，骨髓細(xì)胞學(xué)：原始細(xì)胞1%，粒系及紅系均可見病態(tài)造血，血小板少，MDS需排除；骨髓染色體正常；骨髓病理：粒紅兩系可見少量巨幼樣改變。同時完善并排除了其他感染、腫瘤、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等可能導(dǎo)致血細(xì)胞減少及發(fā)育異常的疾病。診斷為骨髓增生異常綜合征（MDS-RCMD，IPSS-R 中危組，WPSS 中危組）、風(fēng)濕性心臟?。ㄖ囟戎鲃用}瓣狹窄）。治療上予地西他濱25mg qw×3次治療2個療程，因治療后骨髓抑制明顯，后調(diào)整為10mg qw×3次、10mg qw×2次各治療一個療程。2017年5月30日復(fù)查血常規(guī)提示貧血較前恢復(fù)，但血小板仍極低（WBC 6.08×109/L，N 3.38×109/L，HB 91g/L，PLT 24×109/L，Ret 3.79%）。同時復(fù)查骨髓，骨髓細(xì)胞學(xué)：粒系偶見核漿發(fā)育不平衡細(xì)胞，紅系偶見巨幼樣變/畸形核幼紅細(xì)胞，全片僅見巨核細(xì)胞2個，結(jié)合病史考慮MDS治療后骨髓象；骨髓病理提示MDS；骨髓染色體正常。院外患者口服十一酸睪酮、環(huán)孢素、升血小板膠囊、維甲酸等藥物，同時定期復(fù)查血象提示血紅蛋白繼續(xù)升高，但血小板仍無回升，最高僅30×109/L。

2019年3月11日患者再次入院，查血常規(guī)：WBC 6.38×109/L，N 4.79×109/L，HB 111g/L，PLT 21×109/L，Ret 3.83%。再次復(fù)查骨髓，骨髓細(xì)胞學(xué)提示骨髓有核細(xì)胞增生活躍，粒紅二系可見病態(tài)造血，瀏覽全片可見巨核細(xì)胞27個，顆粒巨為主；骨髓病理提示MDS治療后改變；骨髓染色體正常。住院期間嘗試促血小板生成素、小劑量激素刺激造血，但血小板無變化。院外繼續(xù)口服十一酸睪酮、環(huán)孢素、升血小板膠囊、維甲酸等藥物。

此次患者頭暈、乏力再次加重，入院后查血常規(guī)提示三系較前均明顯下降（WBC 2.51×109/L，N 0.88×109/L，HB 52g/L，PLT 6×109/L，Ret 1.34%），外周血MRD陰性，建議患者復(fù)查骨髓患者拒絕。2019年6月29日予阿扎胞苷100mg×7d治療一程，2019年07月19日復(fù)查骨髓，骨髓細(xì)胞學(xué)：MDS治療后骨髓象，骨髓增生活躍，粒紅比0.02：1，瀏覽全片可見巨核細(xì)胞107個，其中幼巨7個，顆粒巨83個，產(chǎn)板巨4個，裸巨6個，血小板少。骨髓病理：MDS治療后，骨髓增生極度低下，造血組織容量10VOL%。2019年07月29日查血常規(guī)提示三系均較前明顯恢復(fù)（WBC 4.40×109/L，N 1.30×109/L，HB 77g/L，PLT 50×109/L，Ret 4.09%）。此后院外多次復(fù)查血常規(guī)提示血小板維持在50×109/L左右。2019年08月12日再次阿扎胞苷100mg×7d治療一程。目前患者仍隨訪中。

2 討論

MDS是一組起源于髓系干細(xì)胞的克隆性疾病，主要特征是骨髓無效造血及高風(fēng)險向急性髓性白血病轉(zhuǎn)變。調(diào)查顯示國內(nèi)MDS的發(fā)病率約為4.8/10萬[1]，好發(fā)于50歲以上的老年人，向白血病轉(zhuǎn)化率可達35 %～40%[2]。該病支持治療效果欠佳，化療雖然可以產(chǎn)生長期反應(yīng)，但治療相關(guān)死亡率高。造血干細(xì)胞移植是目前唯一能根治MDS的方法，受到年齡、配型等因素的制約，僅少部分患者適合移植。現(xiàn)階段MDS新的治療方法中包括免疫調(diào)節(jié)復(fù)和物沙利度胺類似物CC5013，免疫抑制治療如抗胸腺球蛋白或環(huán)孢素A等。還有許多針對不同基因和生物靶點的新藥如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑陸續(xù)進入了臨床試驗。MDS的發(fā)病機制尚不明確，隨著對其研究的不斷深入，越來越多的學(xué)者認(rèn)為表觀遺傳學(xué)發(fā)揮著重要的作用。有研究認(rèn)為，p53、p15等抑癌基因的過度甲基化，會致使此類抑癌基因沉默，影響其自身作用的發(fā)揮，成為發(fā)病的一個關(guān)鍵因素[3]。

阿扎胞苷是DNA 去甲基化嘧啶類似物，可影響細(xì)胞分化、基因表達和DNA合成與代謝，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致細(xì)胞快速的分裂死亡。2009年3月歐洲醫(yī)藥機構(gòu)批準(zhǔn)阿扎胞苷用于不適宜移植的MDS患者（包括IPSS評分為中危2或高危MDS以及WHO分型中的慢性粒單核細(xì)胞白血病以及急性髓性白血病原始細(xì)胞數(shù)為20%～30%的患者）。癌癥和白血病工作組對單純支持治療與阿扎胞苷治療高危MDS患者的療效進行了比較，結(jié)果顯示阿扎胞苷組總反應(yīng)率為60%（7%CR，16%PR，37%HI），ORR、CR率及PR率均顯著高于支持治療組[4]。一項納入了358例MDS（IPSS高危）患者的Ⅲ期國際多中心隨機對照臨床研究顯示，阿扎胞苷組反應(yīng)率（CR+PR）為29%，2年總生存率為50.8%，中位總生存為24.5個月[5]。Emilia Scalzulli等評估了2003年9月至2017年1月期間在單一機構(gòu)接受阿扎胞苷治療的110例MDS(IPSS中級2及高危)患者。平均治療時間為9.5個周期。整個隊列的總生存率(OS)在1年為66.1%，2年為38.3%。在性別(P=0.622)和年齡(＜ 65歲、65 - 75歲和＞ 75歲，P=0.075)方面，未觀察到OS方面的差異。根據(jù)IPSS-R，高危組的2年OS較中危組低(17%)(64%，P＜0.001)。1年(66.8%)和2年(43.4%)輸血獨立被認(rèn)為是一個良好的預(yù)后因素(P＜0.001)。經(jīng)過4個周期后，骨髓原始細(xì)胞持續(xù)＞10%的患者預(yù)后較差，2年OS為9.4% (P=0.002)。前四個周期的感染對2年OS有影響(31.6% vs 58.3%， P=0.032)。接受至少24個周期藥物治療的患者5年OS為38.2%。

本例患者診斷為MDS,一直處于三系細(xì)胞減少狀態(tài)，以紅系及巨核系為主，多次予地西他濱治療，同時給予環(huán)孢素調(diào)節(jié)免疫及雄激素刺激造血等治療，血紅蛋白有所恢復(fù)但血小板一直極低。2019年6月29日開始應(yīng)用阿扎胞苷治療，截至目前共治療2個療程。第一個療程結(jié)束后3周復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)提示巨核細(xì)胞增生較前明顯恢復(fù)，骨髓病理提示增生極度低下考慮與化療后骨髓抑制相關(guān)。1月后血小板恢復(fù)至50×109/L左右。不良反應(yīng)方面，本例患者用藥期間除了導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏或減少外（Ⅳ級血液學(xué)毒性），無其他不良反應(yīng)。

總之，對于地西他濱或免疫抑制劑等傳統(tǒng)手段治療無效的MDS患者，阿扎胞苷可能是一種新的且有效的治療手段。阿扎胞苷治療后短期內(nèi)可能會使患者血細(xì)胞進一步降低，應(yīng)加強對癥支持治療，盡可能使患者平穩(wěn)度過骨髓抑制期。