葉慧，郝懌隆，何春水

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血管外科，四川 成都；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市第七人民醫(yī)院 心內(nèi)科，上海）

0 前言

血栓閉塞性脈管炎（Thromboangiitis Obliterans，TAO），又稱Buerger病，是一種非動脈粥樣硬化性炎癥性血管疾病，常累及上、下肢的中小型動脈和靜脈[1]。臨床表現(xiàn)主要以肢體遠(yuǎn)端缺血為特征，包括間歇性跛行、靜息痛、游走性血栓性淺靜脈炎、肢體感覺障礙及營養(yǎng)障礙。其西醫(yī)病因病機(jī)尚不明確，目前研究認(rèn)為與煙草、遺傳、免疫、牙周感染、高凝狀態(tài)等因素密切相關(guān)。該病的中醫(yī)病因病機(jī)為脾氣不健、腎陽不足, 加之寒邪入侵或濕邪眷戀, 導(dǎo)致凝滯脈絡(luò)或熱毒熾盛, 閉塞不通, 血運(yùn)不暢, 陽氣不達(dá)，氣血兩虛, 失于溫通濡養(yǎng)所致[2]。該病患者的生命預(yù)后良好，但壞死性病變的發(fā)病率很高，可能導(dǎo)致患者或大或小的截肢[3-5]。戒煙能夠達(dá)成良好的預(yù)后，但對于TAO患者來說，戒煙是一個非常困難的選擇，難以維持，而且單獨(dú)戒煙并不能提供足夠的治療?；赥AO的病因病理學(xué)，臨床醫(yī)學(xué)家已經(jīng)嘗試或建議了多種治療方案，然而目前對于TAO的治療尚無統(tǒng)一的治療指導(dǎo)意見。因此對于TAO的中西醫(yī)結(jié)合治療成為本病目前臨床研究的熱點，本文回顧了不同治療方案對TAO患者治療的優(yōu)缺點并且總結(jié)了該病的最新治療進(jìn)展。

1 西醫(yī)治療手段

1.1 交感神經(jīng)切除術(shù)

交感神經(jīng)切除術(shù)曾作為治療TAO的手術(shù)方式被廣泛應(yīng)用，然而，近些年，這種治療方法應(yīng)用明顯減少了[6]。Roncon-Albuquerque等人[7]發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)切除術(shù)可能刺激腎上腺髓質(zhì)功能，增加血漿中腎上腺素的濃度，使患者血漿腎上腺素/去甲腎上腺素比值升高，基底血管舒張功能增強(qiáng)，但其有效性取決于戒煙是否成功。目前，交感神經(jīng)切除術(shù)在TAO 患者中的應(yīng)用仍存爭議。

1.2 脊髓刺激療法

脊髓刺激（Spinal cord Stimulation ,SCS）由1965年Ronald Melzack和Patrick David Wall提出的“疼痛的門控理論”首次引入，目前是難以治療的慢性神經(jīng)性疼痛的常規(guī)治療[8]。SCS的作用可能與交感神經(jīng)活動的抑制以及隨后血管收縮的減少和感覺纖維的逆向活化導(dǎo)致血管舒張劑的釋放有關(guān)[9]。對于篩選后的TAO患者，SCS在改善慢性缺血性疼痛、促進(jìn)潰瘍愈合和避免截肢方面優(yōu)于單純的保守治療。脊髓刺激是一種初始成本高、手術(shù)并發(fā)癥多、隨訪要求高的治療方法，對于TAO治療的作用應(yīng)該與其可能造成的并發(fā)癥進(jìn)行權(quán)衡。

1.3 網(wǎng)膜移植術(shù)

大網(wǎng)膜的血管生成特性廣為人知， Casten和Alday首次將大網(wǎng)膜移植應(yīng)用于24例動脈粥樣硬化患者，在緩解癥狀、徹底治愈足趾潰瘍和壞疽方面取得了良好的臨床效果[10]。一項包括了50例網(wǎng)膜移植術(shù)后的TAO患者的研究結(jié)果顯示，網(wǎng)膜移植應(yīng)被考慮作為一種替代治療方式，以延遲TAO的缺血性并發(fā)癥[11]。研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜含有促進(jìn)新生血管形成的脂質(zhì)成分[12,13]，網(wǎng)膜移植術(shù)可能的作用機(jī)制是促進(jìn)局部側(cè)枝循環(huán)的增加[14,15]。然而，這種治療方法相對復(fù)雜，術(shù)后并發(fā)癥相對較多，技術(shù)成功率與手術(shù)經(jīng)驗密切相關(guān)，并沒有得到廣泛的應(yīng)用，因此其有效性并沒有得到明確的結(jié)果。

1.4 血運(yùn)重建

Nakajima等人[16]發(fā)現(xiàn)與下肢動脈硬化閉塞癥相比，TAO外科重建手術(shù)技術(shù)難度更大，旁路手術(shù)越靠近遠(yuǎn)端，移植物的通暢率越低。與人工血管旁路移植術(shù)相比，自體靜脈移植具有通暢率優(yōu)勢[17]。在嚴(yán)重的肢體缺血和遠(yuǎn)端靶血管確實存在的情況下，TAO患者仍應(yīng)該考慮搭橋手術(shù)[18]。

TAO病變常常累及遠(yuǎn)端細(xì)小血管而使血管腔內(nèi)治療在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性。伴隨近年來血管內(nèi)技術(shù)和設(shè)備的進(jìn)步，血管腔內(nèi)治療在遠(yuǎn)端動脈重建中得到了更廣泛的應(yīng)用。目前只有少量的病例報告或者回顧性分析報道了TAO的血管內(nèi)治療。Kim等人[19]的一項涉及TAO血管腔內(nèi)治療的研究取得了80%技術(shù)成功率，接受血管腔內(nèi)治療的患者表現(xiàn)出良好的生存率和保肢率，分別為83.3%和67.9%。Graziani等人[20]的研究也獲得了類似的結(jié)果。這些研究數(shù)據(jù)都表明血管腔內(nèi)治療在改善TAO患者癥狀上似乎是一種可行和有效的治療方法。

1.5 藥物治療

1.5.1 血小板抑制藥物、血管擴(kuò)張藥物及抗凝藥物

前列腺素治療TAO的有效性在一項較早的前瞻性、隨機(jī)雙盲試驗中得到闡明[21]。該實驗表明，與阿司匹林相比，靜脈輸注依洛前列素在促進(jìn)潰瘍愈合、緩解缺血性疼痛、降低截肢等方面具有明顯的優(yōu)勢。Cacione等人[22]的一篇綜述中認(rèn)為，靜脈注射伊洛前列素比阿司匹林更有效地緩解了TAO患者的靜息痛和缺血性潰瘍，但口服伊洛前列素并不比安慰劑更有效。

盡管氯吡格雷、西洛他唑、沙格雷酯、鈣通道阻滯劑（如維拉帕米）、己酮可可堿等藥物被廣泛應(yīng)用，但尚未在前瞻性臨床試驗中進(jìn)行研究?？诜鼓幬镆彩侨绱薣23]。

1.5.2 免疫療法

以自身免疫性病因?qū)W為基礎(chǔ)而運(yùn)用免疫抑制劑治療TAO的理論最初由Sulzberger提出[24]，后來得到Adar[25]等人的進(jìn)一步闡述。印度發(fā)表了一項小規(guī)模、非隨機(jī)臨床試驗的結(jié)果表明，結(jié)合口服和靜脈注射免疫抑制劑環(huán)磷酰胺的治療方法，患者的臨床狀況在治療第三周開始好轉(zhuǎn)，在治療結(jié)束時達(dá)到最大獲益，但其結(jié)果是非結(jié)論性的[26]。此外，俄羅斯的一項實驗也報道了免疫抑制劑治療的積極結(jié)果,但由于實驗人數(shù)太少，也無法得出可靠的結(jié)論[27]。因此，除了隨機(jī)對照試驗外，沒有免疫抑制藥物治療TAO的證據(jù)。

免疫吸附法已經(jīng)成功地應(yīng)用于其他免疫介導(dǎo)疾病，對于TAO的治療，免疫吸附法可通過替代多價免疫球蛋白，用來改善壞疽或潰瘍患者的感染風(fēng)險。一項試點研究顯示，應(yīng)用免疫吸附法的TAO患者疼痛癥狀及潰瘍得到快速改善，并在隨后的臨床常規(guī)護(hù)理環(huán)境中得到重現(xiàn)[28]。但仍需要更多的實驗數(shù)據(jù)證明免疫吸附法對于TAO患者治療的有效性。

此外，他汀類藥物的免疫抑制作用及其對血液流變學(xué)的作用，理論上可為進(jìn)一步研究其在TAO治療中的作用提供依據(jù)[29]。

1.5.3 波生坦

目前的證據(jù)表明，與抗纖維化作用相比，波生坦對內(nèi)皮細(xì)胞的作用更大或更快。一項前瞻性研究結(jié)果表明，接受波生坦治療的TAO患者的良好預(yù)后與患者的臨床和內(nèi)皮功能改善有關(guān)[30]。也有報道稱，波生坦的積極作用可能可以通過在TAO病人中識別針對內(nèi)皮素受體的受體激動性自身抗體來解釋，這種抗體的結(jié)合可能被受體阻斷藥物阻斷[31]。一項應(yīng)用波生坦治療TAO的試驗中，具有良好預(yù)后的患者中有大約1/6的患者不得不接受小截肢，但研究者認(rèn)為沒有必要因為目前可能已經(jīng)存在的不可避免的小截肢反對波生坦應(yīng)用的有效性[32]。波生坦可能是難治性嚴(yán)重TAO患者的治療選擇，值得隨機(jī)、對照臨床試驗的進(jìn)一步研究。

1.6 干細(xì)胞療法

動物實驗表明，通過肌肉內(nèi)或動脈內(nèi)注射從骨髓或外周血中提取的干細(xì)胞懸液，可誘導(dǎo)缺血肢體內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管形成，促進(jìn)缺血肢體的血運(yùn)重建[33,34]。Meta分析證實了干細(xì)胞療法在嚴(yán)重肢體缺血中的實用性和安全性[35]?？赡苁怯捎谳^高的干細(xì)胞產(chǎn)量和較好的細(xì)胞質(zhì)量(來源于年輕的患者)，TAO患者在一些研究中比下肢動脈硬化閉塞癥患者反應(yīng)更好，但不是所有的研究[36]。雖然干細(xì)胞治療的短期結(jié)果是有希望的，但這樣的研究只涉及少數(shù)患者，需要隨機(jī)、多中心、對照臨床試驗來證實這些結(jié)果，還需要進(jìn)一步的研究來確定不同細(xì)胞類型的貢獻(xiàn)，并探索這些影響的機(jī)制。

1.7 結(jié)構(gòu)化的家庭步行鍛煉計劃

運(yùn)動治療是40多年來間歇性跛行管理的基石。運(yùn)動期間發(fā)生的生理變化、代謝變化和機(jī)械變化可能會刺激適應(yīng)性反應(yīng)，最終減輕跛行癥狀。一項對1200名患者進(jìn)行的薈萃分析表明，與安慰劑或常規(guī)治療相比，運(yùn)動療法能使患者的行走能力提高50%至200%，并能持續(xù)兩年[37]。多項隨機(jī)臨床實驗研究表明，以家庭為基礎(chǔ)的步行鍛煉，在改善PAD患者的日常步行表現(xiàn)方面更具優(yōu)勢，且更經(jīng)濟(jì)方便[38-43]。美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會均認(rèn)為，在PAD的治療中，支持結(jié)構(gòu)化的家庭步行鍛煉計劃證據(jù)的質(zhì)量足以達(dá)到IIa級推薦水平[44]。血管外科學(xué)會給了IC患者家庭步行鍛煉治療1 B級推薦[45]。

2 中醫(yī)治療手段

本病以寒熱虛實來辨證，綜合臨床的經(jīng)驗，分為六型[46]，寒凝型、血瘀型、寒濕型、濕熱型、熱毒型、氣血兩虛型。治療總體以以益氣固本、溫經(jīng)散寒為主。對于寒凝型多由脾腎陽虛引起，治以溫陽散寒，方劑多用陽和湯、溫經(jīng)散、金貴腎氣丸。對于血瘀型，治以活血化瘀通絡(luò)止痛，方劑多用當(dāng)歸活血湯、桃紅四物湯、血府逐瘀湯。對于寒濕型，治以散寒除濕，方劑多用陽和湯、獨(dú)活寄生湯、當(dāng)歸四逆湯。對于濕熱型，治以祛濕除痹，方劑多用茵陳赤小豆湯。對于熱毒型，治以清熱解毒、消腫止痛，方劑多用四妙勇安湯、顧步湯、五味消毒飲。對于氣血兩虛型，治以補(bǔ)氣養(yǎng)血，方劑多用人參養(yǎng)榮湯、十全大補(bǔ)湯。

3 中西醫(yī)結(jié)合療法

大量研究表明，中藥可通過改善局部血液循環(huán)和祛瘀來緩解缺血，因此中藥與西醫(yī)治療手段聯(lián)合應(yīng)用可能有良好的效果。常耀文等人[47]采用介入治療和中藥口服給藥的綜合治療方法，臨床療效和踝臂指數(shù)等指標(biāo)均好于單純介入治療或單純使用中藥口服。汪亞蘭等人[48]通過使用活血通脈膠囊聯(lián)合前列地爾注射液治療血栓閉塞性脈管炎，結(jié)果顯示活血通脈膠囊聯(lián)合前列地爾注射液治療TAO療效優(yōu)于前列地爾注射液,且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。李維顏等人[49]通過使用雷公藤多苷聯(lián)合貝前列素鈉治療血栓閉塞性脈管炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷聯(lián)合貝前列素鈉治療血栓閉塞性脈管炎能有效改善患者肢體血流障礙,抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng),具有一定的臨床推廣應(yīng)用價值。李春亭等人[50]的臨床研究表明使用金黃膏外敷結(jié)合西醫(yī)治療2期以上血栓閉塞性脈管炎較單純使用西藥具有更好的療效。通過以上研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合相比較于單純使用西藥的治療組，治療前后通過采用監(jiān)測：患肢皮溫、踝肱指數(shù)、無痛步行距離、最大步行距離、患肢潰瘍面積、血清學(xué)指標(biāo)、阻抗血流圖等參數(shù)的變化情況來評估患者改善情況，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單純使用西藥。

盡管在過去的幾十年里，血栓閉塞性脈管炎的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)有所下降。但TAO仍然是一個重要的健康問題，因為它主要影響到年輕人，導(dǎo)致很多患者或大或小的截肢，大大增加了家庭負(fù)擔(dān)和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。血管腔內(nèi)治療、波生坦、免疫療法、干細(xì)胞療法、結(jié)構(gòu)化的家庭步行鍛煉計劃這些有希望的新型治療策略可能對治療這種身體和社會毀傷性疾病有用。近年來中西醫(yī)結(jié)合治療TAO的臨床研究大量涌現(xiàn)，從而促進(jìn)了新的治療措施和有意義的隨機(jī)對照試驗。目前主要治療格局呈現(xiàn)為以西醫(yī)為主中醫(yī)為輔，有關(guān)中藥單體活性成分對TAO治療的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，以加強(qiáng)中藥對難治性疾病治療效果的機(jī)制闡明以及傳統(tǒng)中醫(yī)的經(jīng)驗優(yōu)勢。