王聰，張軍通訊作者，薛輝，徐婷，杜研，李少華

（長春圣金諾生物制藥有限公司，吉林 長春 130012）

0 引言

隨著國家的嚴控，制藥企業(yè)兩級分化明顯。企業(yè)僅依靠原有品種的銷售繼續(xù)存活，競爭力將越來越弱。一些有實力的藥企主動謀取出路，積極開展新藥研發(fā)，進行臨床試驗，通過新品上市，擺脫被淘汰的命運[1]。在未來，企業(yè)要想在激烈的市場競爭中占據優(yōu)勢，孤兒藥，罕見病治療藥物的臨床試驗開展會越來越多[2]。而良好的臨床試驗質量管理，會提高臨床試驗成功率，讓臨床試驗經驗不足的單位少走彎路，有利于臨床試驗的成功。

1 藥物臨床試驗的發(fā)展趨勢

藥物臨床試驗是新藥上市前的必經階段。2018年7月17日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了關于《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》(修訂草案征求意見稿)?？傮w趨勢更傾向ICH，突出了安全性、有效性和質量穩(wěn)定可控性，說明中國藥監(jiān)部門對新藥和仿制藥研發(fā)的管理向歐美發(fā)達國家又靠近了一步，無形中增強了對藥企新產品研發(fā)的能力要求，國家更鼓勵創(chuàng)新藥和罕見病治療藥物的上市。在研發(fā)能力方面，大部分藥企研發(fā)團隊能力不足，經濟實力不強，意識和理念落后，尤其缺乏臨床試驗的質量管理經驗；缺少對臨床和注冊工作的規(guī)劃和指導能力，導致臨床研究出現了很多風險，走了很多彎路[3]。臨床階段的質量管理不僅僅是一種管理手段，也是使制藥行業(yè)由弱轉強的關鍵要素。無論是將臨床業(yè)務外包，還是利用自身資源和技術獨立開展臨床研究，都需要質量管理保駕護航。

2 藥物臨床試驗質量管理提升的關鍵因素

2.1 嚴謹負責的項目/質量負責人。企業(yè)在拿到藥品臨床批件后，著手臨床試驗開展的準備工作，首先要生產出合格的臨床樣品，取得臨床樣品檢驗合格報告單，制定切實有效的臨床試驗方案，初選幾家對研發(fā)藥品適應癥和適應人群有足夠多病歷的醫(yī)院。選一位專職嚴謹，懂GCP精髓，了解先期研發(fā)工藝的項目負責人負責臨床試驗方案的起草和修訂，充分征求研究者意見，確定臨床可執(zhí)行性。與醫(yī)院臨床研究機構進行溝通接洽、申請倫理批件，保障臨床試驗順利開展。項目負責人不專業(yè)或頻繁更換，嚴重影響項目進度，溝通信息不對稱，很多項目后期臨床試驗開展不下去，都是因為頻繁更換了項目負責人[4]。專業(yè)的項目負責人有能力在臨床試驗啟動前，能指導臨床樣品生產，保證臨床樣品質量合格。對臨床試驗涉及的眾多研究人員和醫(yī)護人員針對臨床試驗方案開展項目培訓，讓相關人員熟悉各項操作規(guī)程和禁忌內容，激發(fā)所有人員的使命感和責任感。必要時要直接和受試者直面溝通，提高相關人員的依從性，這是保證臨床試驗質量的重點。也有效杜絕后期違法違紀，受試者陽奉陰違不配合，病例報告填寫混亂等問題，保證臨床試驗規(guī)范有序開展，相關的臨床數據準確、真實、完整、可追溯。

2.2 臨床試驗階段醫(yī)護人員的執(zhí)行力。如果希望研究人員、醫(yī)護人員嚴格按著臨床試驗方案執(zhí)行，單靠項目負責人一個人是遠遠不夠的。經常一個醫(yī)院的藥物臨床辦公室，同時承接多個在研品種，醫(yī)護人員執(zhí)行力不夠或責任心不強，造成受試者知情不全或刻意隱瞞的情況。對受試者的心理暗示與疏導，傳遞的是負面情緒，受試人員會因此表現的不配合甚至中途撤出。對給藥途徑/劑量選擇/干擾藥物的使用是不是嚴格按著臨床方案執(zhí)行，直接影響臨床試驗的效果。提高臨床試驗階段醫(yī)護人員責任心要靠及時良好的溝通和獎勵機制，來激發(fā)醫(yī)護人員的責任心和執(zhí)行力，醫(yī)護人員不受企業(yè)制約，不存在靠懲罰和自覺的情況。

2.3 研究病歷和病例報告表的質量管理。醫(yī)護人員積極參加和組織培訓，尋找實踐經驗、操作規(guī)程、工作態(tài)度、數據記錄和統計等環(huán)節(jié)的偏差，填寫偏差調查，及時糾偏。管控好容易出錯的細節(jié)。臨床過程中，通過臨床監(jiān)查保證原始病歷和CRF表中的數據真實、精準、完整、詳盡，重視不良反應事件的跟蹤和評估。臨床試驗過程中可重點關注以下關鍵點：臨床樣品過期前未及時更換，受試者劑量改變、治療方案變更、相關合并用藥、受試者間發(fā)/偶發(fā)疾病、失訪、遺漏記錄；受試者退出未在病例報告表說明，病歷保存不完整，隨意更改、是否清晰等；核實一切臨床不可接受范圍內出現的情況，脫落和剔除病歷等任何與臨床試驗方案不符的變更要有理由、有記錄、有依據。

2.4 數據統計與分析的質量管理。事實表明，很多臨床試驗填寫實驗數據不及時、數據管理相關的記錄缺乏詳細步驟。數據資料盡可能集中管理，制定數據傳遞、管理、核查與查詢程序。保證臨床試驗過程中在發(fā)生違背臨床試驗方案時及時終止，避免越偏越遠，不可挽回。試驗數據要杜絕過期后補的情況，所有涉及數據管理的各種步驟要逐條記錄，記錄是數據質量及試驗實施狀況的最好證據。任何與臨床試驗方案有偏差的事項都要在病例報告表上詳細闡述理由。臨床試驗中受試者分配嚴格按方案設計確定的隨機分配方案執(zhí)行。臨床試驗資料的統計分析過程要規(guī)范詳盡。臨床試驗方案中要給出切實可行的統計分析計劃，臨床試驗的統計報告要與臨床試驗總結報告一致。

2.5 受試者的篩選入組的質量管理。臨床試驗受試者的篩選/入組相關數據直接影響到項目的質量與真實性。對于受試者信息的真實性和可追溯性很容易被忽略掉，甚至都無法主動聯系上受試者，更無從談起對受試者個人利益的保障。藥物臨床試驗是涉及到人體安全和健康的大事，要加強對受試者的保護，讓受試者全面了解利弊關系，自愿參加。臨床試驗前重視對受試者保護的培訓，大多數臨床藥品都包含有風險和副作用。受試人群是弱勢群體，要特別重視受試者健康和權益，對經濟和醫(yī)療上處于不利地位的人應給予特殊照顧。在脅迫、不知情和威逼利誘下做出知情同意的受試者不利于臨床試驗的開展。

2.6 試驗用藥品的質量管理。申辦者在臨床樣品制備期間，要確保在符合GMP條件的廠房內生產，報產前最后一期的樣品制備要在藥品擬注冊地。臨床樣品的工藝一定要和工藝驗證、申報生產資料完全一致。臨床樣品要有結實緊湊的包裝與明晰的標簽，并標明為臨床試驗專用。臨床試驗用藥品劑量與用法應遵照試驗方案，剩余的試驗用藥品退回申辦者，上述過程需由專人負責并記錄在案。試驗用藥品的供給、使用、儲藏及剩余藥物的處理過程應有專門的質量人員全過程監(jiān)控。

2.7 完善質量控制模式。質量控制是確保藥物臨床試驗質量的關鍵措施，針對數據核查發(fā)現的常見問題，加大對原始數據的溯源和HIS系統就診記錄核查力度，將臨床試驗數據庫作為質量控制關鍵點，定期對質控中發(fā)現問題進行分析歸納，及時糾偏，切實發(fā)揮質控對項目質量保障的作用。申辦者及研究者均應履行各自職責，并嚴格遵循臨床試驗方案，采用標準操作規(guī)程，以保證臨床試驗的質量控制和質量保證系統的實施。臨床試驗中所有觀察結果和發(fā)現都應加以核實，在數據處理的每一階段必須進行質量控制，以保證數據完整、準確、真實、可靠。參加臨床試驗的醫(yī)療機構和實驗室的有關資料及文件（包括病歷）均應配合藥品監(jiān)督管理部門的檢查。

3 結論

綜上所述，質量管理是臨床試驗順利開展的重要保障條件。近些年來，國內外臨床試驗失敗的事件頻發(fā)，如何系統有效的在臨床試驗實施過程中開展質量管理，已經成為臨床機構和研究者面對的具體問題和研究熱點。總而言之，做好臨床試驗全過程質量管理，管控好質量風險，落實監(jiān)管職責，才能保證臨床試驗順利完成，最終保證拿到藥品注冊批件。