趙玉琪，柴文曉，顏克松，牛樹國，謝凡，

（1.甘肅中醫(yī)藥大學 研究生院，甘肅 蘭州；2. 甘肅省人民醫(yī)院 腫瘤介入科，甘肅 蘭州）

0 引言

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是我國男、女性人群在癌癥相關性死亡中的第二和第三大死因[1]，嚴重威脅我國國民的健康狀況。肝癌的起病較為隱匿，當出現明顯癥狀前來就診時多已達到了進展期，其中又有44%～62.2%的患者同時伴有門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），是引起肝癌復發(fā)、轉移及預后不良的一個重要因素，若不能積極有效的治療，該類患者的中位生存期僅僅只有2.7 個月[2]。歐美國家將索拉非尼認定為晚期肝癌的標準治療方案[3]，而我國就其治療策略仍沒有達成共識[4]。目前，TACE 是進展期肝癌的最常用姑息治療手段，能有效延長患者的存活時間，但其遠期療效仍不大理想[5]。本文就近年來以TACE 為基礎的綜合治療在PLC 合并PVTT 中的應用作一綜述，希望能對肝癌的臨床治療提供有效參考。

1 PVTT 及分型

PVTT 是肝癌演進過程中的一種危重并發(fā)癥，形成機制尚不明確，可能與門脈血流的紊亂以及相關分子的生物基礎等因素有關。PVTT 的形成不僅可以引起門靜脈高壓，導致難治性腹水、消化系統出血以及肝衰竭等問題，而且可以促進腫瘤的轉移和擴散，導致患者的預后極差[6]。在巴塞羅那的肝癌分期和指南中，PVTT 被認為是晚期肝癌的標志[7]。PVTT 的診斷可以由多種影像學檢查方法完成，其診斷要點在于：（1）患者的肝占位性病變，經多學科檢查后已明確診斷為肝癌；（2）影像學檢查顯示有門脈占位，在動、靜脈期分別表現為不均勻強化和充盈缺損；（3）與門脈血栓的鑒別，后者常繼發(fā)于肝硬化、近期脾切除或者累及門脈系統的手術史，且動脈期沒有強化。顯然，不論是從臨床決策的制定方面，還是對肝癌預后的影響方面，PVTT 的發(fā)生部位以及累及范圍都與之緊密相關。對于PVTT 的分型，我國常采用程氏分型法[8]，即：Ⅰ型，門脈在肝小葉或肝小段部分的受侵；Ⅱ型，門脈在左、右側支的受侵；Ⅲ型，門脈在主干的受侵；Ⅳ型，腸系膜上靜脈或者下腔靜脈的受侵。

2 TACE 治療基礎

TACE 是一種超選擇性介入技術，通過導管將化療藥、栓塞劑或者載藥微球同時注入癌灶的供血血管，不僅阻斷了腫瘤的血供，而且能夠通過化療藥的緩慢、持續(xù)釋放，發(fā)揮強烈的細胞毒作用，最終得以殺滅癌細胞[9]。由于TACE 可引起肝功能損害甚至衰竭，過去認為它是PVTT 治療的禁忌癥。近期研究[2]表明，隨著PVTT 的形成，通常會出現豐富的門脈側支循環(huán)，使肝臟仍接受雙重供血，TACE 能夠治療PLC 合并PVTT 的可行性得以加強。Chern 等[10]也指出TACE 應該作為進展期肝癌合并血管侵犯的一線治療。因此，TACE 已逐步成為進展期不可手術肝癌的首選治療。然而，TACE 治療仍然存在很多局限性--栓塞劑并不能完全阻塞為癌灶供血的所有血管，如：微血管網；除此以外，由于腫瘤細胞的缺血、缺氧，將誘發(fā)血管內皮生長因子（VEGF）過度的表達，刺激癌組織產生新的血管，促進腫瘤復發(fā)和轉移[11]。因此，TACE 在臨床治療的獨立應用療效有限，我們需要進一步探討TACE聯合其他治療手段對PLC 合并PVTT 的治療效果。

3 基于TACE 的綜合治療

3.1 TACE 聯合手術

手術是伴有PVTT Ⅰ/ Ⅱ型且肝功能為A 級的肝癌患者的首選治療方法，其中以解剖性肝切除（Hepatic resection,HR）聯合門靜脈取栓作為首選術式。外科手術的優(yōu)點在于：切除原發(fā)灶防止周圍血管的持續(xù)受侵；降低門脈血管內壓力，減輕食管-胃底靜脈曲張破裂的風險[12]。然而，由于此類患者常存在不同程度的肝功能損害或細小癌栓所致的肝內及遠處播散，常造成手術切除率低而術后復發(fā)率高的困境。Peng 等[13]對126 例PLC 合并PVTT 的患者進行了研究，其中63 例患者行HR + TACE 治療，另外63 例行單純HR，結果顯示HR+TACE 和單純HR 組的中位生存期分別為13 和9 個月，聯合組術后5年內的生存率同樣優(yōu)于單純HR 組，提示術后行輔助TACE 治療可以有效降低復發(fā)率并且相對延長生存期。由于TACE 能夠造成肝功能損害甚至衰竭，會導致手術風險加大，一般不建議外科手術前實施TACE。有META分析[14,15]顯示肝癌根治術后行預防性TACE 既可以明顯改善患者的無病生存期，而且能夠提高生存率，而術前TACE 并不能改善患者的預后。

3.2 TACE 聯合熱消融

超過5cm 或數目不超過3 個, 最大直徑小于3cn 的;2.鄰近組織及臟器周圍組織及臟器未侵犯，對于癌灶直徑小于5cm 或癌結節(jié)少于3 個且最大徑小于3cm、無脈管系統及鄰近組織臟器的侵犯或轉移、肝功能為A/B 級的患者，局部消融是外科手術以外的一種重要選擇[16]。當溫度高達60℃以上時，腫瘤組織將會發(fā)生凝固壞死，射頻（RFA）和微波(MWA)消融就是廣泛應用的熱消融術式。TACE 聯合熱消融的優(yōu)勢在于：(1)TACE 阻斷了肝癌的血供，減少了動脈血流所致的“熱沉效應”，且腫瘤組織在部分壞死后直徑縮小，有利于后期的序貫消融治療[17,18]；(2)腫瘤細胞在TACE 術后缺血、缺氧，形成水腫，有利于熱量傳遞，增強了腫瘤本身對熱的敏感性[18]；(3)熱消融的使用可以使TACE 的治療次數有所減少，有效保護患者的肝功能。Long 等[19]進行了一項MWA 聯合TACE 對比單純TACE 的前瞻性研究，結果顯示聯合治療組患者的中位3年生存時長為13.5 個月，1、3年的存活率亦優(yōu)于單純TACE 組。熱消融術不僅可以快速減輕腫瘤負荷，而且能夠促使門脈再通，在一定意義上緩解了肝功能的損害；雖然該治療手段可以重復使用，但卻存在著損傷脈管以及短時間內PVTT 再次復發(fā)等缺點，因此，仍需要做大量研究以證實其臨床應用的可行性。

3.3 TACE 聯合外放射治療

外放射治療擁有多種不同的放療技術，如：3D-CRT、IMRT 及SBRT 等，均以CT 的定位圖像為基準進行靶區(qū)勾畫，都能在增加靶區(qū)劑量的同時，最大程度的降低對正常組織臟器的損害，目前常用于不可切除的、有或無PVTT 以及肝功能為A/B 級的肝癌患者[20]。TACE 聯合外放射治療可以達到互補作用：（1）腫瘤在TACE 治療后的體徑減小，外照射野縮小，降低了對正常組織臟器的損害，且TACE 治療后的碘油沉積同樣有利于靶區(qū)勾畫[21]；（2）癌栓對放療敏感，PVTT 可因處于穩(wěn)定狀態(tài)甚至被降期而使肝功能得以改善，使后續(xù)治療得以實現；（3）腫瘤直徑較大、TACE 治療不能完全栓塞時，放療可以有效殺滅周邊的殘存組織。Huo 等[22]對納入2386 例肝癌患者的22 項研究進行了Meta 分析，結果顯示TACE+外放射治療為患者帶來的生存時長及1 至5年的生存率均顯著優(yōu)于TACE 的單獨治療。說明放療已逐漸成為肝癌的一種有效治療手段。

3.4 TACE 聯合內照射治療

目前國內外報道的內放療技術主要包括經肝動脈放射性栓塞術（TARE）和經皮穿刺放射性粒子植入術，我國應用最廣泛的就是125I 粒子（條）和或支架植入。125I 粒子可以持續(xù)產生低能量的γ 射線，不僅能誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡，而且能夠改變腫瘤細胞的免疫表型，降低轉移的發(fā)生率[23]；125I粒子的輻射距離短而半衰期長，既能達到癌組織持續(xù)被殺傷的目的，又能避免對正常組織的損傷；粒子直徑小，可通過不同的影像學設備巧妙植入，對患者的創(chuàng)傷性小。除此以外，現代醫(yī)學的進步使125I 粒子與門脈支架的植入融為一體，不僅可以使受阻的門脈主干血流再通，降低門脈壓力，而且可以有效固定125I 粒子，極大程度地降低了粒子移位的可能性，既殺滅了腫瘤細胞，同時又抑制了血管的內膜增生，延長了內支架的通暢[24]。相關文獻報道[25]指出，門脈支架植入聯合125I粒子可顯著降低支架的再狹窄率，提高患者的生存率，同時該治療方法聯合TACE 也是安全可行的。Zhang 等[26]也得出了類似結論。然而，類似于外放療，內放射治療同樣沒有統一的劑量標準，而且目前有文獻報道的病例數并不多，大多病例也是非隨機的，這就需要長期、大量、符合循證的研究來規(guī)范我們的治療。

3.5 TACE 聯合靶向治療

靶向治療是一種專門針對相關靶點而發(fā)揮作用的治療方法，不僅可以殺滅腫瘤細胞，而且對正常組織及細胞無明顯影響。我國專家共識指出索拉非尼和侖伐替尼是目前伴有PVTT 肝癌患者在系統治療上的的基礎用藥。就目前廣泛使用的索拉非尼而言，是一種具有雙重作用的多靶點激酶抑制藥，已被美國FDA 批準為不可切除晚期肝癌的首選治療[12]。盡管如此，它能帶給患者的平均生存優(yōu)勢也僅僅只有2.8 個月[27]。TACE 可以引起組織的缺血、缺氧，造成缺氧誘導因子水平上調，增加了VEGF 的表達，導致殘存的腫瘤組織得以復發(fā)或轉移。索拉非尼則通過抑制Raf 激酶和VEGFR-2 等發(fā)揮作用，一方面直接抑制癌細胞的生長，另一方面阻斷了血管對癌組織的能量供給[28]。因此，TACE 和索拉非尼的結合便可有效提高患者的生存率，達成互補的作用。Zhang 等[28]研究顯示TACE+索拉非尼與單純TACE 治療相比，可顯著增加6 個月至1年的總體生存率，且副作用更小。

4 小結

PLC 合并PVTT 具有潛在的肝內播散及遠處轉移性，預后極差，被認為是肝癌治療上的一大瓶頸。越來越多的研究都將注意力集中在了伴有PVTT 肝癌患者的創(chuàng)新和聯合治療上，但目前還未曾有一篇報道明確指出某幾種治療方式的聯合應用更具優(yōu)越性。盡管如此，多學科的綜合診療必然是肝癌治療的發(fā)展趨勢，而患者肝功能的儲備和腫瘤及其他個體的情況都將密切關系到決策的制定和患者的預后。本研究僅列舉了基于TACE 的綜合治療模式，后續(xù)還需要在臨床實踐與試驗中收集更多的證據進行整合分析，歸納總結出對不同個體而言的、能夠獲益更多的多學科綜合診療方式。