包巴圖，夏醫(yī)君通訊作者)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué), 內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院肝膽外科,內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特)

0 引言

膽管癌是一種罕見(jiàn)的膽道惡性腫瘤，起源于膽管上皮，可累及膽管的任何部分[1]，約占原發(fā)性肝細(xì)胞癌的10% -15%[2]。從生物學(xué)角度講，膽管癌根據(jù)生長(zhǎng)部位可分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌。后兩種亞型以前被歸為肝外膽管癌，但現(xiàn)在根據(jù)其腫瘤生物學(xué)和治療方式的不同而被認(rèn)為是不同的實(shí)體，肝門部膽管癌是最常見(jiàn)的亞型[3]。研究表明，約60%的膽管癌發(fā)生在肝門周圍，30%發(fā)生在膽管上皮的中間或遠(yuǎn)端，6%至10%發(fā)生在肝內(nèi)[1]。大體形態(tài)學(xué)中，膽管癌可分為導(dǎo)管內(nèi)生長(zhǎng)型、導(dǎo)管周圍浸潤(rùn)型和腫塊形成型。在組織學(xué)上，膽管癌大多數(shù)是高分化腺癌，而其他組織學(xué)如鱗癌、腺鱗癌、透明細(xì)胞腺癌、腸型腺癌、小細(xì)胞癌、乳頭狀腺癌、粘液/印戒細(xì)胞癌以、淋巴上皮瘤樣癌和神經(jīng)內(nèi)分泌類型的病例不到10%[4]。

肝門部膽管癌常見(jiàn)于老年人，大多數(shù)病例是散發(fā)性的，一些導(dǎo)致膽道慢性炎癥或膽汁淤積的疾病是公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，如原發(fā)性硬化性膽管炎、肝硬化、病毒性肝炎、先天性肝纖維化多囊性疾病譜、膽管畸形、肝膽管結(jié)石、膽管腺瘤、膽胰交界異常、肝吸蟲(chóng)感染等膽道寄生蟲(chóng)感染，以及使用一些化學(xué)物質(zhì)（如對(duì)比劑托洛司特）等[5]。患者通常表現(xiàn)為惡病質(zhì)、疲勞和黃疸，而這些癥狀常常反映患者已處于局部晚期或腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移。大約90%的病人有膽道癥狀，包括最常見(jiàn)的無(wú)痛性黃疸，而高達(dá)10%的患者會(huì)同時(shí)患有膽管炎[6]。

在可能的情況下，手術(shù)切除是肝門部膽管癌的首選治療方法，但不幸的是，大多數(shù)（80%）的肝門部膽管癌患者都無(wú)法切除，有相當(dāng)比例的切除患者最終死于腫瘤復(fù)發(fā)[7]。這些患者的自然病史是疾病進(jìn)展迅速、膽道梗阻惡化和早期死亡[4]。對(duì)于不能手術(shù)的腫瘤或轉(zhuǎn)移性病例，可以選擇姑息性切除和肝移植輔助姑息性放化療的方法進(jìn)行治療[8]。

1 診斷

膽管癌通常表現(xiàn)為體重下降和腹部不適的癥狀和體征。肝門部膽管癌亞型及其生長(zhǎng)方式可能會(huì)影響臨床表現(xiàn)。影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查有助于確定膽道梗阻的程度，發(fā)現(xiàn)有無(wú)血管受累的肝實(shí)質(zhì)部分，并評(píng)估轉(zhuǎn)移到其他器官的情況。腫瘤標(biāo)志物可以協(xié)助診斷該疾病。在確診時(shí)，大多數(shù)患者都已達(dá)到不能切除的三期或四期。

1.1 影像學(xué)檢查

在臨床試驗(yàn)中，腹部超聲檢查常作為確認(rèn)膽道擴(kuò)張、排除結(jié)石和確定梗阻水平的第一線診斷標(biāo)準(zhǔn)。在晚期病例中，超聲檢查在確認(rèn)腫瘤在膽道內(nèi)的延伸和確認(rèn)主要血管的侵犯方面發(fā)揮著重要作用。但當(dāng)腫瘤侵犯肝內(nèi)管或肝門周管時(shí)，超聲不能完全診斷。彩色多普勒超聲可以檢測(cè)腫瘤引起的膽管狹窄，以及肝動(dòng)脈和門靜脈的壓迫和癌栓的形成，有助于評(píng)估門靜脈侵犯和肝實(shí)質(zhì)受累的情況[9]。

在大多數(shù)肝門梗阻的病例中，腹部CT 是觀察腫瘤大小、規(guī)律和肝萎縮并進(jìn)行肝容量分析的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)技術(shù)。采用薄層CT 掃描，觀察局部浸潤(rùn)、大葉萎縮、門靜脈壓迫、局部及遠(yuǎn)端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、非淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，可獲得較高的分辨率。連續(xù)的橫向掃描對(duì)于發(fā)現(xiàn)膽道梗阻部位大于1cm 的肝內(nèi)腫瘤以及淋巴結(jié)病變非常敏感。CT 也有助于腫瘤分期、術(shù)前計(jì)劃和血管浸潤(rùn)的評(píng)估[9][10]。然而，CT 在檢測(cè)膽管癌的范圍方面，尤其是在膽管周圍浸潤(rùn)亞型方面，仍然有明顯的局限性[11]。

磁共振胰膽管成像（MRCP）是肝門部膽管癌的首選影像學(xué)檢查方法。其評(píng)估局部范圍和可切除性的準(zhǔn)確率高達(dá)95%，與ERCP 相當(dāng)。然而，其評(píng)估血管受累和肝實(shí)質(zhì)侵犯的準(zhǔn)確率分別只有67%-73%和75%-80%[12]。在最近的臨床試驗(yàn)中，MRCP 是一種有力的診斷研究方法。它還提供了膽管阻塞與否以及腫瘤在膽管內(nèi)延伸的重要信息。MRCP 和磁共振血管造影的結(jié)合可以提供肝門部血管結(jié)構(gòu)受累的情況。與ERCP相比，MRCP 是評(píng)價(jià)肝門部膽管癌可切除性的一種更先進(jìn)、更常用的，并且可以確定腫瘤部位以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的技術(shù)[13]。

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（Positron emission tomography，PET）是一種非侵入性成像方式，通過(guò)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞攝取放射性示蹤劑18F-氟脫氧葡萄糖（FDG）來(lái)提供功能圖像。PET目前被認(rèn)為是許多惡性腫瘤分期的標(biāo)準(zhǔn)方法[14]。在過(guò)去的十年里，集成的PET 和CT 成像系統(tǒng)（PET/CT）已經(jīng)能夠獲得較為準(zhǔn)確的解剖和功能圖像。PET 和PET/CT 對(duì)膽管癌的診斷和分期具有重要意義。

1.2 內(nèi)鏡檢查

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）和內(nèi)鏡超聲（Endoscopicultrasound，EUS）仍是最常見(jiàn)的內(nèi)窺鏡診斷工具，內(nèi)鏡檢查可協(xié)助醫(yī)生獲取腫瘤的組織活檢，從而在病理學(xué)角度來(lái)確診膽管癌。

由于經(jīng)常受到腸道氣體的干擾，超聲檢查膽管可能并不總是成功的。EUS 是通過(guò)使用放置在內(nèi)鏡上的高頻超聲探頭進(jìn)行的一種檢查。EUS 的優(yōu)點(diǎn)是可以直接探查胃和十二指腸附近的組織和器官，提高了通過(guò)經(jīng)皮穿刺不易識(shí)別的檢測(cè)能力。在一項(xiàng)對(duì)疑似肝門部膽管癌患者的前瞻性研究中，EUS的診斷敏感性以及特異性分別為79%和62%[9]。當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)懷疑膽管癌時(shí)，可在EUS 引導(dǎo)下進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢或經(jīng)皮穿刺活檢。雖然目前對(duì)腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，但組織學(xué)的確認(rèn)對(duì)于診斷和指導(dǎo)包括臨床試驗(yàn)在內(nèi)的治療至關(guān)重要。

導(dǎo)管內(nèi)超聲（IDUS）是在內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）引導(dǎo)下，將高頻超聲探頭置入膽總管內(nèi)進(jìn)行的。惡性膽管狹窄常表現(xiàn)為導(dǎo)管壁低回聲浸潤(rùn)，邊緣不規(guī)則。IDUS 的主要優(yōu)點(diǎn)是使用方便，因?yàn)樗梢宰鳛槌Ｒ?guī)ERCP 的一部分進(jìn)行，而無(wú)需膽道括約肌切開(kāi)或明顯延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間。在62 例膽道狹窄患者的前瞻性研究中，IDUS 的診斷敏感性為80-90%，特異性為83%。并且可將ERCP 的準(zhǔn)確性從58%提高到83%。但需要注意的是IDUS 最終不提供組織病理學(xué)檢查，他只作為ERCP 的另一個(gè)輔助工具，有助于指導(dǎo)肝門部膽管癌的進(jìn)一步診治[15]。

ERCP 和PTC 的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞學(xué)刷檢具有高度特異性，但不敏感（陽(yáng)性率不到50%），因此陰性細(xì)胞學(xué)并不排除惡性腫瘤的可能性[5]。但PTC 比ERCP 更為理想，因?yàn)樗芨宄孛枋鼋四懝艿哪[瘤受累情況；PTC 也常用于手術(shù)切除前的膽管減壓，可緩解患者黃疸，用于姑息治療[16]。ERCP 和PTC都是有創(chuàng)成像技術(shù)，不應(yīng)該作為診斷肝門部膽管癌的首選，操作過(guò)程中可導(dǎo)致膽道出血、感染、并發(fā)胰腺炎等臨床并發(fā)癥，并且在判斷腫瘤侵犯膽道和血管、鄰近肝實(shí)質(zhì)的累及、以及局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等方面均不如 MRCP。

1.3 腫瘤標(biāo)記物

組織學(xué)分析是確診的必要手段，可為臨床治療提供有價(jià)值的信息，對(duì)腫瘤的診斷和判斷腹膜種植的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。此外，測(cè)量非特異性腫瘤生物標(biāo)記物的血清水平有助于診斷肝門部膽管癌[17]。在肝門部膽管癌中還沒(méi)有明確的腫瘤標(biāo)記物，癌抗原19-9（CA19-9）是一種公認(rèn)的膽道疾病提示性血清標(biāo)志物，長(zhǎng)期以來(lái)被作為單一標(biāo)志物或與其他標(biāo)志物聯(lián)合用于膽道惡性腫瘤的診斷。然而，該標(biāo)記物的特異性很低，因?yàn)椴粌H在膽管癌中，一些良性腫瘤以及胰腺或胃惡性腫瘤，任何原因引起的嚴(yán)重肝損傷中，其水平均可能增加。這限制了血清CA19-9 作為肝門部膽管癌診斷標(biāo)志物的應(yīng)用[13]。盡管CA19-9 的敏感性和特異性較低，但對(duì)預(yù)測(cè)術(shù)后預(yù)后或篩選患者，特別是易感危險(xiǎn)因素的患者，還是具有一定的臨床意義。然而目前為止還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)肝門部膽管癌的特異性標(biāo)志物，因此需要不斷探索其他新的生物標(biāo)志物，以期為膽管癌的診斷提供更大的幫助。

2 治療

2.1 手術(shù)治療

手術(shù)切除是目前肝門部膽管癌治愈的唯一方法，術(shù)前評(píng)估患者的一般情況對(duì)于決定是否適合手術(shù)非常重要。雖然手術(shù)治療的結(jié)果仍在不斷努力改善和接受巨大挑戰(zhàn)，但在R0 切除的病例中仍有較高的生存率。據(jù)報(bào)道，肝門部膽管癌術(shù)后患者累積總生存率在10-40%之間，其中R0 切除病例的生存率在29-47%之間[18]。手術(shù)切除的目標(biāo)包括腫瘤的完整切除和解除膽道梗阻的姑息性切除。手術(shù)的禁忌癥包括內(nèi)科合并癥、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和一些不能切除的病例[19]。對(duì)于不能切除的肝門部膽管癌患者，使用多模式治療與手術(shù)、化療或放射治療的單模式治療相比，觀察到中位生存率明顯高于任何單一治療模式[20]。

2.2 化療及靶向治療

2.2.1 化療

對(duì)于肝門部膽管癌的最佳輔助治療尚無(wú)明確共識(shí)。國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的指南為肝外膽管癌的輔助治療提供了一系列選擇，包括氟嘧啶化學(xué)輻射或氟嘧啶或吉西他濱為主的化療或這兩種方式的組合[2]。化療耐藥的III 期隨機(jī)對(duì)照ABC-02 試驗(yàn)報(bào)道，使用吉西他濱/順鉑聯(lián)合治療的膽管癌患者比使用吉西他濱單藥治療的患者可延長(zhǎng)6 個(gè)月的生存期[3]。在一項(xiàng)對(duì)493 名患者隨機(jī)調(diào)查研究中，通過(guò)結(jié)合ABC01/ABC-02 和BT22 研究的患者水平數(shù)據(jù)，評(píng)估順鉑和吉西他濱與單獨(dú)吉西他濱的療效，結(jié)果表明聯(lián)合化療可將癌癥進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（定義為PFS 事件）降低36%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%[21]。在沒(méi)有任何隨機(jī)對(duì)照研究的情況下，單純的觀察化療是否需要額外治療仍存在爭(zhēng)議。對(duì)于肉眼可見(jiàn)的殘留癌，可采用輔助化療或外照射療法。當(dāng)然也需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)優(yōu)化與新的靶向藥物聯(lián)合使用的方案[22]。

2.2.2 靶向治療

雖然細(xì)胞毒性化療仍然是目前治療初治和難治性不可切除膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)用藥，但最近發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)展的突變因素為靶向治療提供了機(jī)會(huì)。目前，纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)、異檸檬酸脫氫酶(IDH)、v-Raf 小鼠肉瘤病毒致癌基因B (BRAF)、DNA 損傷修復(fù)和HER2 通路的改變顯示出了有希望的新治療途徑，以及各種研究顯示了靶向酪氨酸激酶抑制劑和/或抗體的臨床活性[23]。Robert Monta 等人對(duì)189 例肝門部膽管癌患者的國(guó)際多中心隊(duì)列進(jìn)行了整合基因組分析?；蚪M分析包括全基因組表達(dá)、靶向DNA 序列分析和免疫組化分析。發(fā)現(xiàn)KRAS（36.7%）、TP53（34.7%）、ARID1A（14%）和SMAD4（10.7%）是最常見(jiàn)的四類突變，而這每一類的基因組特征為探索病人分層和新的治療方法提供了理論基礎(chǔ)[24]。但就目前而言，傳統(tǒng)靶向藥物總體上無(wú)突破性進(jìn)展。仍需要隨著這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展，它可能有必要按順序取樣腫瘤的基因組重復(fù)進(jìn)行腫瘤活檢或液體活檢平臺(tái)，或兩者都有。隨著技術(shù)的全面發(fā)展更經(jīng)濟(jì)地研究腫瘤基因組轉(zhuǎn)錄組，預(yù)期會(huì)鑒定出膽管癌患者額外的潛在的治療靶點(diǎn)和耐藥機(jī)制的研究。

2.3 內(nèi)鏡治療

由于惡性腫瘤的晚期或多發(fā)性共病，絕大多數(shù)患者無(wú)法接受手術(shù)治療。內(nèi)鏡下膽道引流術(shù)是緩解黃疸和瘙癢的主要姑息治療方法，已取代經(jīng)皮或外科膽腸引流術(shù)成為一線治療手段[25][26]。施佩爾等人發(fā)表了第一篇前瞻性文章，經(jīng)皮穿刺引流與內(nèi)鏡下支架置入術(shù)的隨機(jī)對(duì)照研究。他們顯示，內(nèi)鏡手術(shù)的成功率顯著提高（81%對(duì)61%，P=0.017），30 天死亡率顯著降低（15%對(duì)33%，P=0.016）[27]。傳統(tǒng)上，內(nèi)鏡的作用主要是姑息性治療的，僅限于梗阻性黃疸患者的膽管引流，然而，新的治療方案，如光動(dòng)力療法（Photodynamic therapy ，PDT)和射頻消融術(shù)（Radiofrequency ablation，RFA），已經(jīng)顯示出改善患者生存的希望[28]。

2.4 肝移植

對(duì)于不可切除或R0 切除不能實(shí)現(xiàn)的病人，肝移植或許是一種潛在的治療方式。既往研究數(shù)據(jù)表明，初期嘗試行肝移植治療肝門部膽管癌的病人，預(yù)后較差、復(fù)發(fā)率較高，歷史上，肝門部膽管癌的肝移植與長(zhǎng)期生存率低相關(guān)，許多患者的5年生存率低于30%。這些生存率與其他肝病的肝移植相比很低，因此，肝門部膽管癌被許多人認(rèn)為是移植的禁忌癥[29][30]。盡管最初的結(jié)果令人失望，但梅奧診所引入了更嚴(yán)格的移植前方案，包括改進(jìn)患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，以及加入新輔助療法，現(xiàn)在已經(jīng)使肝門部膽管癌患者肝移植后5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)到65-70%[18]。然而，臨床上還需要進(jìn)一步的研究來(lái)更好地確定納入標(biāo)準(zhǔn)以及新輔助治療，以期更好的治療效果[31]。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

肝門部膽管癌是一種罕見(jiàn)的膽道惡性腫瘤，對(duì)于腫瘤可切除的患者，手術(shù)是唯一治愈的機(jī)會(huì)，但實(shí)現(xiàn)R0 切除是至關(guān)重要的。不可切除性患者的最佳輔助治療仍在研究中，使用輔助化療、局部姑息治療以及肝移植等方式可改善預(yù)后。基因組分析的新進(jìn)展有助于更好地理解肝門部膽管癌分子改變的前景，未來(lái)的研究應(yīng)繼續(xù)集中于針對(duì)解除管制的信號(hào)通路，新的診斷技術(shù)和分子靶向治療的探索，以期對(duì)肝門膽管癌的患者進(jìn)行個(gè)性化治療。隨著影像學(xué)以及肝膽外科的發(fā)展，肝門部膽管癌的診斷和治療取得了一定的進(jìn)步，但總體治療水平及預(yù)后還需進(jìn)一步的規(guī)范和提高。