張余鑫，李生偉

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶）

0 引言

門靜脈海綿樣變性（cavernous transformation of portal vein，CTPV）最早由Balfour GW 等學(xué)者在1869 年報(bào)導(dǎo)[1]，又稱為門靜脈海綿瘤樣變性，門靜脈海綿竇狀變性等。該疾病因在原第一肝門門靜脈處形成大量側(cè)枝循環(huán)，大體表現(xiàn)形態(tài)酷似海綿而得名。該疾病目前臨床較為少見，目前大多數(shù)研究認(rèn)為其成因是各種原因所造成的門靜脈主干和/或分支處形成完全性或部分性梗阻，機(jī)體為進(jìn)一步代償循環(huán)，形成門靜脈周圍大量側(cè)枝循環(huán)。CTPV繼發(fā)于門靜脈阻塞，從而導(dǎo)致肝外性門脈高壓，嚴(yán)重者可出現(xiàn)門脈高壓性膽病、門脈高壓性胃病、腸系膜回流血運(yùn)障礙性腸疾病，以及食管胃底靜脈曲張出血，脾功能亢進(jìn)、腹水等一系列門脈高壓失代償期表現(xiàn)。另有一少部分患另因門靜脈局部畸變血管瘤樣膨大，出現(xiàn)相關(guān)肝門周圍臟器壓迫癥狀，如出現(xiàn)黃疸、胰腺炎等情況。本文就該疾病相關(guān)研究及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CTPV 簡述

1.1 CTPV 成因及臨床表現(xiàn)

主要與門靜脈阻塞相關(guān)，有先天性與后天性之分，先天性主要是由于門靜脈發(fā)育畸形所致，臍靜脈先天性閉鎖癥累及門靜脈亦可造成。當(dāng)血流由脾靜脈、腸系膜上靜脈等回流至門靜脈處時，由于梗阻造成肝前性門脈高壓。后天性則是例如門靜脈炎、胰腺炎、腹膜炎、膽囊結(jié)石[2]、肝包蟲病、手術(shù)創(chuàng)傷等局部炎性狀態(tài)，甚至腫瘤局部浸潤等各種原因?qū)е碌难ㄐ纬伞５⒎蔷邆渖鲜鱿嚓P(guān)因素一定會導(dǎo)致門靜脈血栓和CTPV 形成的情況。近些年有學(xué)者提出易栓造成門靜脈血栓的形成。易栓癥是指存在凝血系統(tǒng)上出現(xiàn)的遺傳性或獲得性缺陷，具有高血栓栓塞傾向。Mahwish N 等學(xué)者報(bào)道了一個9 歲的男孩被診斷為CTPV 繼發(fā)于蛋白C 和抗凝血酶III 缺乏癥的CTPV，并進(jìn)行了相關(guān)治療[3]。亦有報(bào)道妊娠期間出現(xiàn)了CTPV 的改變[4]，以及血液系統(tǒng)疾病所致的CTPV[5]，表明血液不同原因下的高凝狀態(tài)亦是高危因素。

CTPV 患者肝外血流繞過阻塞部位匯入肝臟以代償，即門靜脈阻塞后，肝固有動脈亦代償增粗，隨后在膽囊及肝內(nèi)外膽道周圍促會先側(cè)枝靜脈形成，包含新生靜脈血管及擴(kuò)張的小靜脈。在大約3 到5 周后大量的側(cè)枝代償靜脈形成，且互相迂曲成血管團(tuán)狀樣，即形成CTPV[6]。其中主要由門靜脈的膽道屬支組成，同時包括門靜脈胃支及臍旁靜脈參與組成[7]。

單純患病者臨床癥狀較為隱匿，初期并無特殊不適，肝功能情況良好。隨病程進(jìn)展，則出現(xiàn)腹痛、脾腫大、脾功能亢進(jìn)、消化道出血等，嚴(yán)重者可致休克、死亡。有研究表明，肝硬化合并CTPV 患者的短期預(yù)后較無合并的患者差，5 天的治療失敗是肝硬化合并CTPV 患者6 周死亡的內(nèi)在危險因素[8]。另外在門脈高壓的情況下，由于膽道靜脈系增粗迂曲，對膽道造成壓迫、導(dǎo)致膽道系統(tǒng)出現(xiàn)狹窄、擴(kuò)張、變形等改變。伴隨肝外門靜脈阻塞和隨后門靜脈血管改變的膽道異常稱為門脈高壓性膽病。表現(xiàn)如膽管外壓痕和輕度膽管狹窄，但多數(shù)無癥狀。然而，進(jìn)展性門脈海綿狀膽管病可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括繼發(fā)性膽汁性肝硬化。門脈型膽總管病的病理改變包括膽管內(nèi)壓、膽管狹窄、膽管壁增厚、肝外膽管成角移位、膽石癥等[9]。一項(xiàng)針對非惡性和非肝硬化CTPV 患者預(yù)后因素的一項(xiàng)8 年的單中心回顧性研究表明該類患者存在腹水和白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與預(yù)后不良顯著相關(guān)[10]。

1.2 CTPV 分型及診斷

按照根據(jù)門靜脈阻塞部位的不同，CTPV 可分為3 型：Ⅰ型為肝外竇前型，表現(xiàn)為肝門靜脈及其主干狹窄或消失；Ⅱ型為Ⅰ型合并肝內(nèi)門靜脈左、右支狹窄或閉塞；Ⅲ型為肝內(nèi)竇前型，病變不累及肝外門靜脈主干，僅肝內(nèi)門靜脈左支或右支、狹窄或閉塞。Ⅰ型超聲表現(xiàn)為肝門部及膽囊床處蜂窩狀、管狀回聲；Ⅱ型表現(xiàn)為管壁回聲增強(qiáng)，周圍蜂窩狀管道回聲；Ⅲ型表現(xiàn)為門靜脈附近存在腫塊回聲，門靜脈受壓致側(cè)支靜脈形成。

CTPV 的診斷以門靜脈造影為金標(biāo)準(zhǔn)，但該項(xiàng)檢查為有創(chuàng)檢查。近些年針對門靜脈海綿樣變的影像學(xué)診斷有了一些新的研究，且超聲、CT 及MRI 在確診方面均有各自獨(dú)自的特色。多普勒超聲相比于傳統(tǒng)的CT 和MRI 檢查被認(rèn)為是一種快速、便捷的一種檢查方式[11]。超聲造影則有時能夠發(fā)現(xiàn)多普勒超聲、CT 及MRI未發(fā)現(xiàn)的病變[12]。128 排螺旋CT 在大幅提高空間與時間分辨力的基礎(chǔ)上，同時實(shí)現(xiàn)了血管三維重建技術(shù)，近年來得到了廣泛臨床應(yīng)用，其成像功能快速，后處理軟件強(qiáng)大，能夠?qū)TPV 梗阻部位、側(cè)支構(gòu)成等清晰顯示，從而確診，也有其獨(dú)特的價值[13,14]。MRI 動態(tài)增強(qiáng)掃描檢查可以清晰顯示CTPV 及門脈高壓性膽病下膽管改變[15]，并且可以更好地顯示肝異常灌注以及血流變化所致形態(tài)改變，對進(jìn)一步診斷和評估CTPV 患者病情具有重要意義[16]。

2 CTPV 治療

目前針對門靜脈海綿樣變的治療基本主要以門脈高壓并發(fā)癥的治療為主，針對既已生成的畸形血管暫無較好的治療方式。其主旨是預(yù)防及治療消化道出血，以及降低再出血風(fēng)險。涵蓋了藥物、傳統(tǒng)外科手術(shù)及介入等方式。但隨著近年來廣大學(xué)者技術(shù)水平提升，一些治愈性的治療方式也在逐步開展嘗試。

2.1 藥物治療

目前常用的藥物治療的目前在于降低門靜脈壓力及預(yù)防治療消化道出血，常用的藥物有以下幾類

2.1.1 β 受體阻滯劑

在臨床治療中，非選擇性β 受體阻滯劑（NSBB）這一類藥物使用較為廣泛。其分別作用于β1 及β2 受體，作用于β1 受體，可降低心率，減少心輸出量，從而減少全身有效循環(huán)血流量，降低門靜脈壓力。同時作用β2 受體，使得內(nèi)臟血管收縮，進(jìn)一步降低門靜脈血流量。代表藥物為普萘洛爾。卡維地洛是近年來相關(guān)指南共識較為推崇的藥物，其作用機(jī)理除NSSB 部分外，可同時作用α1 受體阻滯劑，改善肝臟微循環(huán)，降低肝臟阻力。但在2015年Baveno Ⅵ共識[17]中提出，在降低肝靜脈壓力梯度（HVPG）方面，卡維地洛優(yōu)于傳統(tǒng)的NSBB，但臨床試驗(yàn)尚未充分比較二者。同年肝硬化門脈高壓食管胃底靜脈曲張出血防治指南[18]上也提到了卡維地洛，其平均劑量比對普萘洛爾平均劑量更能有效降低HVPG，甚至可使對普萘洛爾應(yīng)答不佳的患者產(chǎn)生血流動力學(xué)應(yīng)答。稱其有望成為新的預(yù)防藥物。

2.1.2 垂體激素類

這一類藥物包括生長抑素、奧曲肽在內(nèi)的抑制垂體前葉激素，也包括作用垂體后葉的特利加壓素。前者主要作用機(jī)制為選擇性的作用于內(nèi)臟器官使得血管收縮，門靜脈血流減少；減少側(cè)枝循環(huán)中的血流量；抑制胃腸道中的擴(kuò)血管因子，出現(xiàn)局部縮血管效應(yīng)，降低門靜脈壓力。后者則是一種前體藥物，在人體中轉(zhuǎn)化為賴氨酸加壓素，激活血管平滑肌V1 受體，增加腸系膜血管及周圍血管阻力，使得門靜脈血流降低；同時可降低奇靜脈及側(cè)枝循環(huán)的血流量，進(jìn)一步控制食管胃底靜脈曲張出血。在2015 肝硬化門脈高壓食管胃底靜脈曲張出血防治指南[15]中，研究表明，無論是生長抑素及其類似物或特利加壓素，在治療控制出血成功率或再出血率上無明顯差異，但對于生長抑素及其類似物控制失敗，可換用或連用特利加壓素。

2.1.3 其他類

除上述兩大類主要用藥之外，還有硝酸酯類、他汀類、PPI 類這些藥物。硝酸酯類聯(lián)合NSBB 使用可降低出血率，但無生存收益；他汀類代表藥辛伐他汀可聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎及NSBB 有生存收益AB 級；PPI 降低潰瘍體積等等。

2.1.4 抗凝藥

目前針對CTPV 患者是否進(jìn)行抗凝治療，仍存在爭議。反對者主要認(rèn)為抗凝治療下消化道出血風(fēng)險高，而在近些年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)此類患者使用抗凝治療，消化道大出血的風(fēng)險并沒有增加，反而可以阻止新血栓形成和血栓蔓延，從而延緩疾病進(jìn)展，于是也有了支持的聲音。Silva J 等學(xué)者報(bào)導(dǎo)長期抗凝治療下門靜脈海綿狀血管意外消失的情況。描述了一例與HIV 相關(guān)的特發(fā)性非肝硬化門靜脈高壓癥患者，其急性門靜脈血栓形成，繼而出現(xiàn)CTPV，經(jīng)抗凝5 年連續(xù)隨訪后復(fù)查完全消失[19]。Leonard N 等學(xué)者回顧性研究口服抗凝藥物治療在非肝硬化門脈血栓形成患者中的有效性和安全性，得出結(jié)論是口服抗凝治療安全有效[20]。在他另一項(xiàng)研究中表明JAK2V617F 基因突變所致的門靜脈血栓患者，抗凝的效果可能不佳，需考慮介入取栓、溶栓等治療[21]。CTPV 抗凝的可行性及其本身是否可逆，值得更多的學(xué)者繼續(xù)研究探索。

3 手術(shù)治療

3.1 斷流術(shù)

作為治療食管胃底靜脈出血的術(shù)式，能夠有效的阻斷消除逆向高血流達(dá)到止血目的，從而控制病情。其優(yōu)勢在于止血效果好，對門靜脈系血管結(jié)構(gòu)無改變，同時手術(shù)操作難度相對簡單，術(shù)中出現(xiàn)相關(guān)副損傷較少。但是術(shù)后一段時間可能會有新的側(cè)枝循環(huán)代償出現(xiàn)，從而引起再次出血。而CTPV 患者本身就是大量代償循環(huán)的側(cè)枝狀態(tài)，斷流術(shù)并不很適合作為首選的一種術(shù)式。

3.2 分流術(shù)

分流術(shù)是結(jié)合符合機(jī)體血流循環(huán)代償機(jī)制而人為進(jìn)行血管通路的重建，有利于直接降低門靜脈的壓力，臨床較常見開展得包括腸腔分流術(shù)、脾腎分流術(shù)和MESO-REX 分流術(shù)（腸系膜上靜脈與門靜脈左干間分流）。較斷流術(shù)而言，改變了門脈系統(tǒng)的血流動力學(xué)，使得入肝血量減少，體循環(huán)進(jìn)入更多未經(jīng)肝臟處理的血流，肝性腦病的發(fā)生率較斷流術(shù)升高。在眾多分流術(shù)中，MESO-REX 分流術(shù)在門靜脈血流動力學(xué)改變上更加符合人體機(jī)制，在保留了一定入肝血量得同時降低門脈高壓，減少出血，但其適用于門靜脈肝內(nèi)分支暢通者，手術(shù)難度也相對高一些。近年來對于該種術(shù)式開展較為熱門，認(rèn)為其可作為治愈性術(shù)式。有學(xué)者在行該手術(shù)時根據(jù)術(shù)中情況巧妙改良，將患者臍靜脈再通，與腸系膜上靜脈吻合，同時加以人工支架保證通暢性，在隨后得隨訪過程中預(yù)后良好[22]。Zhang W 等學(xué)者探索證明了部分脾切除和脾靜脈移植在MESOREX 中是一種可行的、有價值的創(chuàng)新手術(shù)方法[23]。但該研究樣本量小，隨訪時間短，需要進(jìn)一步研究該手術(shù)的應(yīng)用。Han D 等學(xué)者在一例肝移植術(shù)后CTPV 患者手術(shù)時選擇將門靜脈左支與脾靜脈相吻合，而非腸系膜上靜脈，術(shù)后隨訪，患者分流效果佳，療效確切[24]。這一系列的嘗試證明該種術(shù)式的優(yōu)勢。

3.3 斷流術(shù)聯(lián)合分流術(shù)

斷流術(shù)聯(lián)合分流術(shù)的止血效果及降低門脈壓力效果好。該種術(shù)式綜合了斷流術(shù)及分流術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，較好地阻斷側(cè)支循環(huán)的同時，保證了入肝血流，降低了血栓及再出血的危險。是目前廣泛應(yīng)用的治療CTPV 門脈高壓的術(shù)式。

3.4 肝移植治療

類似于終末期肝病的救治手段，肝移植作為最后的手段，往往存在的問題不是手術(shù)本身，而是費(fèi)用、供源、及術(shù)后長期的治療?？卓〗艿葘W(xué)者對一例終末期肝泡型包蟲病合并繼發(fā)性CTPV 的患者進(jìn)行了自體肝移植。手術(shù)順利，患者術(shù)后20 天康復(fù)出院。體外肝切除受限于技術(shù)難度、風(fēng)險、復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥?？讏F(tuán)隊(duì)總結(jié)成功的要點(diǎn)主要在于術(shù)前充分評估、第一肝門的處理以及離體切除過程中的結(jié)構(gòu)解剖[25]。筆者認(rèn)為在目前的科學(xué)手段下暫時不能將其作為常規(guī)的治愈手段，合適的病例應(yīng)需在有著豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心實(shí)施。

4 介入治療

介入治療是指在影像學(xué)引導(dǎo)下，盡可能去恢復(fù)門脈系統(tǒng)的血流，以改善肝臟血供，降低門脈壓力，從而改善肝功能，降低出血幾率，改善由于門脈高壓帶來的一系列代償性的問題。介入手術(shù)以前很少有報(bào)導(dǎo)，目前隨著技術(shù)水平的進(jìn)步和醫(yī)療器械的發(fā)展，原本鮮有報(bào)道的CTPV 介入治療，也逐漸開始進(jìn)行一些可喜的嘗試。目前可以在CTPV 情況下使用的介入手段包括門靜脈主干PTA+支架置入術(shù)、介入性分流、介入性限流、介入溶取栓等。Dongho H等學(xué)者報(bào)道了使用門靜脈支架再通治療門脈高壓性膽病所致的黃疸患者，認(rèn)為經(jīng)皮門靜脈支架植入術(shù)和肝靜脈血流的有效恢復(fù)是有癥狀的門脈病變患者較好的治療選擇[26]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈內(nèi)支架分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystem stentshunt，TIPSS）近年來逐漸用于CTPV 相關(guān)疾病，合理的支架放置可以改善和降低再出血發(fā)生[27]。經(jīng)皮球囊輔助下TIPSS 治療慢性完全閉塞性門靜脈血栓合并門脈高壓癥這一類手術(shù)是安全有效的[28]。馬鹍鵬等學(xué)者報(bào)告了一例門靜脈至腸系膜上靜脈血栓的CTPV 患者，脾切除術(shù)后門脈高壓及消化道出血癥狀不緩解，此類患者已經(jīng)幾乎不能再次手術(shù)，經(jīng)皮經(jīng)肝途徑留置溶栓導(dǎo)管標(biāo)記門靜脈輔助下的 TIPS 介入治療便是較好的選擇。治療后門脈再通，故認(rèn)為門靜脈血栓伴CTPV 溶栓術(shù)后的TIPSS 治療是一種安全有效的方法[29]。

針對于CTPV 不同分型及患者的不同情況適用不同的介入手段。如I 型治療原則為復(fù)通閉塞的門脈主干、恢復(fù)正常的門脈血流，可采用門靜脈主干PTA+支架置入術(shù)、介入溶取栓這一類技術(shù)操作。Ⅱ型可在Ⅰ型介入基礎(chǔ)上使用介入性分流，同時行介入碎栓、取栓、經(jīng)留置導(dǎo)管溶栓等治療方式，Ⅲ型患者門脈主干正常，肝內(nèi)分支閉塞，可行介入性分流聯(lián)合介入性斷流。

介入治療中最大的問題即是閉塞的血管難以通過，早期CTPV患者較容易打通，但出現(xiàn)機(jī)化、纖維化，導(dǎo)絲通過難度較大。當(dāng)患者因各種原因?qū)е碌乃ㄈy以通過時，有時也應(yīng)該考慮入路問題，必要時可以開腹后尋找合適入路[30]。故而針對不同分型的CTPV患者具體適宜的手術(shù)方式仍應(yīng)根據(jù)術(shù)中情況決定，選擇合適的介入方式以提高療效。當(dāng)然介入手術(shù)對于術(shù)者也提出了挑戰(zhàn)，要求豐富的經(jīng)驗(yàn)和精細(xì)的操作，在對病人適應(yīng)癥把握上應(yīng)慎重，尤其合并血液系統(tǒng)問題、高凝狀態(tài)等情況應(yīng)充分權(quán)衡介入帶來的獲益與風(fēng)險。

5 小結(jié)及展望

隨著近些年手術(shù)技術(shù)水平及對疾病認(rèn)知的提升，從解決疾病所帶來的并發(fā)癥到治療疾病本身，CTPV 不再是一個陌生而不可治的疾病。在面對CTPV 患者時，應(yīng)當(dāng)充分明確患者病變情況，針對性的選擇恰當(dāng)?shù)闹委熓侄?，?quán)衡利弊，使其最大受益。關(guān)于CTPV 的具體機(jī)制，如何建立最優(yōu)化的共識性治療等相關(guān)內(nèi)容仍需大量學(xué)者同行付出努力。相信隨著研究的進(jìn)一步深入、生物材料及精準(zhǔn)微創(chuàng)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，未來將會有更多更好的治療手段。