錢家驊，王雄彪

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院呼吸科，上海）

0 引言

血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）作為組織淀粉樣蛋白A 的前體，是一類由多基因編碼的多形態(tài)蛋白家族，是一種急性時相蛋白。主要由肝細(xì)胞合成和分泌。SAA 在炎癥性疾病或感染性疾病的急性階段可立即升高，當(dāng)疾病趨向穩(wěn)定后可快速下降。目前在感染性疾?。ㄈ缂?xì)菌、病毒感染）、冠心病、糖尿病、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病中均可檢測到血清SAA 升高，可以作為許多疾病的診斷和預(yù)后的評估指標(biāo)[1-2]。作為一個新的檢測指標(biāo)，SAA 在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究較少，本文將對SAA 在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SAA 與肺部感染性疾病

1.1 SAA 與肺部病毒感染

SAA 在諸多急性呼吸道病毒感染中都有較明顯的升高，如流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等[3-4]。SAA 的水平大多在10～100 mg/L 之間，而常見的炎性標(biāo)志物如血白細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白和降鈣素原通常不升高。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，在病毒感染的患者中，SAA 的ROC 曲線下面積大于血白細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白和降鈣素原，因此SAA 在診斷病毒性感染中有良好的準(zhǔn)確性。

張瑜等[6]研究發(fā)現(xiàn)兒童急性呼吸道感染時，病毒感染組血清SAA 水平明顯高于正常組和細(xì)菌感染組。兒童呼吸道感染疾病往往早期WBC 和CRP 升高不明顯，難以判斷有無感染或者存在病毒感染。若SAA 和CRP 聯(lián)合血常規(guī)檢測，就會大幅度提高早期病毒感染的診斷效率，臨床醫(yī)師對兒童呼吸道感染疾病能更好的診治。黃惠倫等[7]發(fā)現(xiàn)小兒細(xì)菌感染組SAA/CRP 水平低于病毒組。SAA/CRP 診斷病毒感染的特異度及靈敏度均高于其對于細(xì)菌感染的診斷。研究表明，SAA/CRP 能夠?yàn)榕R床鑒別細(xì)菌或病毒感染提供一定的參考根據(jù)。

研究表明，當(dāng)患者感染呼吸道病毒后的36-48h 可出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，此時SAA 可迅速升高且早于CRP，在第3-4 天時到達(dá)高峰，而當(dāng)疾病趨向好轉(zhuǎn)時SAA 則迅速下降且快于CRP[8]。因此，SAA 對診斷病毒性感染有著十分重要的指導(dǎo)作用。

1.2 SAA 與肺部細(xì)菌感染

研究發(fā)現(xiàn)，無論是革蘭氏陽性或陰性菌引起的細(xì)菌感染都能使患者的血清SAA 水平增高，兩種無明顯的差異[9-10]。研究顯示，細(xì)菌性肺炎患者的SAA 升高的幅度較臨床常用的炎癥指標(biāo)如CRP 和PCT 更大[12]。同時，SAA 可以作為評估抗生素治療是否有效的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)菌性肺炎患者中，抗生素治療24h 后SAA 水平較初始值下降30%以上可判斷治療有效，且下降幅度越大，提示預(yù)后越好[13]。

1.3 SAA、CRP、PCT 聯(lián)合檢測在肺部感染性疾病中的應(yīng)用價值

崔海濤等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在病毒性肺炎患者中，SAA 水平明顯升高，而CRP、PCT 升高并不明顯；在細(xì)菌性肺炎患者中，CRP、SAA 和PCT 均會出現(xiàn)明顯的升高，且SAA 升高的幅度要高于CRP 和PCT。SAA、CRP、PCT 在診斷病毒性肺炎感染的ROC 曲線下面積分別為：0.709、0.132、0.262，表明SAA 在診斷病毒感染的準(zhǔn)確性較高。SAA、CRP、PCT 在診斷細(xì)菌性肺炎感染的ROC曲線下面積分別為：0.805、0.769、0.939，研究表明在細(xì)菌性肺炎的診斷方面，SAA、CRP 和PCT 都有不錯的診斷價值，且PCT 的診斷效能最高。該研究證實(shí)，將SAA、CRP、PCT 聯(lián)合檢測可以提高細(xì)菌性肺炎和病毒性肺炎診斷的敏感度，有利于更合理地對患者實(shí)施抗感染治療。

2 SAA 與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，發(fā)病率和死亡率之高，尤其是慢性阻塞性肺病急性加重是導(dǎo)致患者住院及死亡的主要原因，造成龐大的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，受到了人們的廣泛關(guān)注。

Murphy 等研究發(fā)現(xiàn)在慢性阻塞性肺病急性加重的感染誘因中，細(xì)菌感染約占50%，病毒感染約占30%，其余約占20%[14]，這一比例已得到廣泛認(rèn)同。陳明等[15]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者咯膿性痰或痰標(biāo)本中檢出病原菌者SAA 的水平顯著增高，故可以得出結(jié)論：如SAA 的水平越高，則患者感染細(xì)菌的機(jī)會就越大，就越有使用抗菌藥物的指征。故檢測SAA 水平有可能指導(dǎo)抗生素的使用，減少醫(yī)療費(fèi)用，減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生。高蔚等[16]通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AECOPD 的病毒感染患者的SAA 水平顯著增高而CRP 的水平則基本保持不變或稍增高。陸召輝[17]對比了不同病原菌感染的AECOPD 患者SAA 的水平，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染組顯著高于肺炎支原體組，肺炎支原體組顯著高于其他原因組，但未檢測到病毒感染患者SAA 水平，估計(jì)與支原體組相仿。由此說明SAA 在判斷AECOPD的感染病因方面有獨(dú)特的優(yōu)勢。李茉莉等[18]研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD組血清SAA 較COPD 穩(wěn)定期組及對照組高；呼吸衰竭組血清SAA較非呼吸衰竭組高；肺心病組血清SAA 較非肺心病組高。表明血清SAA 水平越高，反映COPD 越嚴(yán)重，可作為評價COPD 病情嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。伍慧妍[19]等研究發(fā)現(xiàn)，COPD 穩(wěn)定期患者血清SAA 表達(dá)與患者FEV1%呈負(fù)相關(guān)，表明穩(wěn)定期COPD 患者炎癥反應(yīng)依然存在。血清SAA 水平越高，肺功能下降越嚴(yán)重，故血清SAA 水平能夠評估COPD 穩(wěn)定期病情的嚴(yán)重程度。

3 SAA 與支氣管哮喘

支氣管哮喘是一種異質(zhì)性疾病，常以慢性氣道炎癥為特征[20]。SAA 在氣道炎癥性疾病中發(fā)揮著重要作用，在哮喘持續(xù)期患者的血漿和誘導(dǎo)痰中均發(fā)現(xiàn)SAA 的水平增高。呂燕華等[21]研究證實(shí)，支氣管哮喘急性發(fā)作的患者血清中SAA 的水平顯著上升，若合并有細(xì)菌感染的情況下SAA 上升將更加顯著，可見SAA 在評估支氣管哮喘急性發(fā)作患者是否合并細(xì)菌感染中發(fā)揮著重要的作用，是可靠的生物標(biāo)志物。楊紹雪等[22]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者中無論細(xì)菌或病毒感染，其SAA 水平都明顯升高，而當(dāng)細(xì)菌感染時SAA 水平升高更加顯著。故SAA 可以有效的區(qū)分哮喘急性發(fā)作患者感染的誘因，具備一定臨床實(shí)用價值。該研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病毒感染或過敏因素誘發(fā)的哮喘，患者血清SAA 的水平并不能反應(yīng)其肺功能的下降程度；而當(dāng)由細(xì)菌感染誘發(fā)的哮喘時，血清SAA 水平越高，患者的肺功能下降越嚴(yán)重，故對哮喘患者的血清SAA 水平進(jìn)行檢測能夠?qū)ζ洳∏榈膰?yán)重程度做出評估和判斷。Ather 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，SAA 可通過激活 NLRP3 炎癥小體，可增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的IL-1β 分泌，從而增加局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)小鼠過敏性哮喘。SAA 與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)組分相互作用，增強(qiáng)肥大細(xì)胞黏附到 ECM，從而進(jìn)一步促進(jìn)過敏反應(yīng)。

4 SAA 與肺癌

根據(jù)最新的中國惡性腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)[24]，肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。2014 年中國肺癌發(fā)病人數(shù)達(dá)78.1萬，死于肺癌的人數(shù)達(dá)62.6 萬。

臨床研究方面，有研究發(fā)現(xiàn)[25]SAA 在包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤患者中都有不同程度的增高，同時SAA 的水平與腫瘤的惡性程度有一定的相關(guān)性，有較高的特異度和敏感度，能夠?yàn)槟[瘤病人的療效和預(yù)后作出判斷[26]。王君等[27]研究發(fā)現(xiàn)，患肺癌同時吸煙的病人血清SAA 水平高于非吸煙病人，其原因可能與吸煙的肺癌病人中腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤或轉(zhuǎn)移的可能性要高于非吸煙病人。該研究還發(fā)現(xiàn)，肺癌的TNM 分期越晚，血清SAA 水平越高，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者血清SAA 水平高于非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。提示SAA 水平與肺癌TNM 分期及腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系十分緊密。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者其SAA 濃度高于非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，可能是由于在惡性腫瘤細(xì)胞往遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過程中，血清SAA 水平將反應(yīng)性增高，從而抑制腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的黏附[28-29]。翟志強(qiáng)[30]通過研究證實(shí)，非小細(xì)胞肺癌患者血清SAA 水平顯著高于肺部良性病變患者，且血清SAA 水平與非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，與既往的研究結(jié)論相符[31]。胡玲[32]等研究發(fā)現(xiàn)，老年肺癌患者及肺癌轉(zhuǎn)移患者中血清SAA 水平與各項(xiàng)凝血指標(biāo)（纖維蛋白原、D-二聚體、血小板）呈正相關(guān)性。說明SAA水平可以反映老年肺癌及肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的血液高凝狀態(tài)。因此檢測SAA 的水平，一方面能夠幫助篩選出肺癌處于高凝狀態(tài)的患者，及早使用抗凝藥物，使發(fā)生血栓的概率下降；另一方面，能提前預(yù)判肺癌的轉(zhuǎn)移傾向，從而為患者的預(yù)后判斷提供參考依據(jù)。嚴(yán)偉紅等[33]通過研究證實(shí)，非小細(xì)胞肺癌患者血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平與發(fā)生放射性肺炎（RP）存在相關(guān)性，發(fā)生放射性肺炎組患者的放療前血清淀粉樣蛋白A 水平明顯高于未發(fā)生放射性肺炎組。提示SAA 水平能夠預(yù)判非小細(xì)胞肺癌患者放射性肺炎的發(fā)生。趙荊等[34]研究表明，非小細(xì)胞肺癌接受放療的患者中，SAA 水平越高提示預(yù)后不佳，提示較短的總生存期。而接受放療后患者SAA 水平明顯下降，這可能與放療后腫瘤體積變小，腫瘤所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)減弱相關(guān)，具體的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

機(jī)制研究方面，SAA 與腫瘤進(jìn)展有相關(guān)性，具體機(jī)制包括以下三方面：（1）SAA 能夠促使腫瘤細(xì)胞粘附、增殖和轉(zhuǎn)移，從而參與腫瘤發(fā)展進(jìn)程[35]。（2）SAA 可以誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)和促進(jìn)血管生成，而這兩者是惡性腫瘤增殖及侵犯周圍組織的主要成分[36-37]。（3）SAA 能激活由TLR4 介導(dǎo)的NF-KB 信號通路，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[38]。

5 SAA 與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

有研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）與心血管疾病的發(fā)生率的增高密切相關(guān)[39]，還與老年癡呆癥相關(guān)[40]。而SAA濃度在心臟病患者和阿爾茨海默病患者中升高[41-45]。因此張群等[46]探討了OSAS 患者中與常見心腦并發(fā)癥相關(guān)的SAA 水平的變化，發(fā)現(xiàn)SAA 的濃度隨OSAS 程度加重而增高，相關(guān)性分析顯示OSAS 患者SAA 濃度與呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）間呈顯著正相關(guān)，與最低脈氧飽和度（miniSpO2）之間呈顯著負(fù)相關(guān)。提示SAA 濃度升高可能與OSAS 患者心血管和神經(jīng)元功能異常的高危狀態(tài)有關(guān)。陳紹森等[47]認(rèn)為OSAS 患者血清SAA 水平升高可能與機(jī)體缺氧及氧化應(yīng)激相關(guān)。一方面，OSAS 患者反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停、低通氣和微覺醒導(dǎo)致慢性間歇性缺氧和氧化應(yīng)激，產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)，從而使體內(nèi)SAA 分泌增多。另一方面，由于缺氧與氧化應(yīng)激使體內(nèi)的其他炎癥因子水平增高，而這些炎癥因子能夠上調(diào)SAA 表達(dá)，從而使SAA 水平升高。該研究團(tuán)隊(duì)同時觀察了20例重度OSAS 患者經(jīng)3 個月的經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療后SAA水平的變化，發(fā)現(xiàn)當(dāng)OSAS 患者通氣功能得到改善，缺氧得到糾正后，血清SAA 水平顯著下降。進(jìn)一步證實(shí)了OSAS 患者SAA 水平升高與缺氧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)有密切的關(guān)系。

6 SAA 與肺結(jié)核

結(jié)核病（Tuberculosis，TB）是一種傳染病，位列全球十大死因之一。根據(jù)2019 年WHO 的全球結(jié)核病報告，2018 年估計(jì)有1000 萬結(jié)核病新發(fā)病例。

近年來的研究表明[48-50]，肺結(jié)核患者血清IL-6 分泌異常增高，且與活動期相關(guān)。而IL-6 能夠誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生SAA 和CRP等急性時相蛋白。徐忠玉[51]等研究發(fā)現(xiàn)活動期患者血清SAA、CRP 和IL-6 水平明顯高于非活動期患者，而血清SAA、CRP 和IL-6 水平在活動期痰菌陽性與痰菌陰性患者中無明顯差異。表明血清SAA、CRP 和IL-6 水平與肺結(jié)核病情活動性有關(guān)，可作為肺結(jié)核活動性，尤其是痰菌陰性時的肺結(jié)核活動性的生物標(biāo)志物。

7 小結(jié)與展望

綜上，近年來的研究均表明SAA 在常見呼吸系統(tǒng)疾病的診斷及預(yù)后評估等方面具有重要的應(yīng)用價值。如：SAA 能協(xié)助鑒別感染的誘因、指導(dǎo)抗生素的使用，評估病情的嚴(yán)重程度以及判斷病情的預(yù)后。但是，目前的研究依然存在諸多問題，如：SAA 在呼吸系統(tǒng)非感染性疾病中的研究相對欠缺、SAA 的機(jī)制研究相對較少，需要進(jìn)一步的探索。隨著對SAA 研究的不斷深入，其在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用將更加廣泛。