王平江，白粉娥，巨彥龍，張婧

長慶油田職工醫(yī)院急診科，陜西 西安 710201

急性卒中為臨床常見腦血管疾病，急性缺血性卒中約占全部卒中的2/3，其中急性輕型缺血性卒中為一類急性期臨床癥狀較輕被認(rèn)為不會致殘的急性缺血性卒中，占所有急性缺血性卒中的1/3左右[1]。急性輕型缺血性卒中雖不致殘，但若治療不及時或不當(dāng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險高，具有一定危害性。早期改善缺血腦組織血流灌注為臨床治療急性缺血性卒中關(guān)鍵所在，瑞替普酶為第3代溶栓劑之一，具有臨床應(yīng)用便捷、溶栓效果好、出血風(fēng)險低等優(yōu)勢[2]。尤瑞克林主要成分是組織型激肽原酶，可裂解激肽原，形成激肽，靶向性促進側(cè)支循環(huán)建立，改善缺血腦組織血流灌注，縮小梗死面積，改善預(yù)后。近期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清陷窩蛋白1(Cav-1)、正五聚蛋白3 (PTX3)與急性缺血性卒中病情及溶栓治療預(yù)后具有密切關(guān)系，可用于患者病情、預(yù)后評價[3-4]。本研究觀察聯(lián)合應(yīng)用尤瑞克林與瑞替普酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性卒中的效果，并探討其對其患者血清Cav-1、PTX3 水平的影響，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性隨機對照研究方法選取2016年8月至2019年12月長慶油田職工醫(yī)院收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的106例急性輕型缺血性卒中患者，以隨機數(shù)表法將患者分為聯(lián)合組和對照組，每組53 例。兩組患者的年齡、體質(zhì)量、性別、發(fā)病到入院時間、卒中類型、合并癥等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，所有患者知曉本研究并簽訂知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±±s，例(%)]

組別聯(lián)合組對照組t/χ2值P值例數(shù)53 53年齡(歲)59.72±6.49 60.35±6.63 0.494 0.622男/女(例)31/22 29/24 0.154 0.695發(fā)病到入院時間(h)4.03±0.21 3.97±0.25 1.338 0.184頸內(nèi)動脈系統(tǒng)卒中41 (77.36)38 (71.70)椎基底動脈系統(tǒng)卒中12 (22.64)15 (28.30)0.447 0.504高脂血癥13 (24.53)15 (28.30)0.194 0.660糖尿病12 (22.64)11 (20.75)0.056 0.814高血壓30 (56.60)32 (60.38)0.155 0.693卒中類型 合并癥

1.2 病例選擇 (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中急性缺血性卒中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱MRI 或CT 檢查確診，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分≤5 分者；②單側(cè)腦卒中者；③首次發(fā)病者；④發(fā)病到入院時間<4.5 h者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血與蛛網(wǎng)膜下腔出血者；②頻發(fā)癲癇、頭部外傷者；③近期有泌尿系統(tǒng)或胃腸出血者；④合并腎、肝、心等臟器器質(zhì)性病變者；⑤合并免疫系統(tǒng)、精神系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者；⑥合并急性炎癥、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤者；⑦近期采用抗凝藥物、炎癥抑制藥物、免疫抑制劑治療者；⑧妊娠、哺乳期女性；⑨存在靜脈溶栓禁忌證者。

1.3 方法 兩組患者均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]常規(guī)予以阿司匹林腸溶片(沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065051) 100 mg/次，1次/d，口服，抗栓；并予以阿托伐他汀鈣片(Lek Pharmaceuticals d.d.，批準(zhǔn)文號H20140867) 10 mg/次，1次/d，口服，調(diào)節(jié)血脂，常規(guī)治療均相同。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組采取瑞替普酶[愛德藥業(yè)(北京)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20030095]靜脈溶栓：給予0.9 mg/kg 瑞替普酶，最大劑量≤90 mg，初始將10%藥物于1 min 內(nèi)靜脈推注，而后剩余90%在60 min內(nèi)靜脈泵入，持續(xù)1 h以上，在溶栓24 h后復(fù)查顱腦CT，排除顱腦出血后繼續(xù)采取常規(guī)治療；聯(lián)合組采取尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052065)聯(lián)合瑞替普酶靜脈溶栓：予以尤瑞克林0.15 PNA加入100 mL生理鹽水中，靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，1次/d；瑞替普酶治療方法及劑量與對照組一致。兩組均治療14 d。出院時按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]叮囑患者堅持規(guī)律應(yīng)用調(diào)血脂、抗栓等藥物，同時積極采取調(diào)節(jié)血脂、血糖二級預(yù)防，對患者與家屬采取二級預(yù)防宣教。

1.4 觀察指標(biāo) (1)兩組患者的治療效果；(2)兩組患者治療前、治療14 d 后的神經(jīng)功能狀況，采用NIHSS 量表評價，總分0～45 分，分值越低神經(jīng)功能越好[6]；(3)兩組患者治療前、治療14 d后大腦功能障礙情況，應(yīng)用改良Rankin 量表(mRS)評價，總分0～6 分，分值越低大腦功能障礙程度越輕[7]；(4)兩組患者治療前、治療14 d 后血液流變學(xué)指標(biāo)(血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原)水平；(5)兩組患者治療前、治療14 d后的腦血管儲備功能指標(biāo)[腦血管儲備(CVR)、屏氣指數(shù)(BHI)、搏動指數(shù)(PI)]水平，應(yīng)用德國DWL 公司提供的Multi-Dop×4 TCD 檢測儀以屏氣試驗測定；(6)兩組患者治療前、治療14 d 后的血清Cav-1、PTX3水平；(7)兩組患者治療期間的不良反應(yīng)，如顱內(nèi)出血、消化道出血、肺部感染等，顱內(nèi)出血經(jīng)CT檢查證實，消化道出血經(jīng)胃鏡檢查證實，肺部感染均符合《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)熱為腋溫>37℃。

1.5 檢測方法 治療前、治療14 d后抽取全部患者晨起時空腹靜脈血樣5 mL，將3 mL離心處理，提取血漿，以全自動血流變儀(北京普利生儀器有限公司，7LBY-N6)測定血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原水平；將另2 mL 血樣以離心機離心處理15 min，轉(zhuǎn)速1 500 r/min，取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清Cav-1、PTX3 水平，試劑盒購于上海鈺博生物科技有限公司，有關(guān)操作嚴(yán)格按儀器與試劑盒說明書進行。

1.6 療效評估標(biāo)準(zhǔn)[8]治療14 d 后評價療效評，與治療前比較，NIHSS 分值降低>18%為有效；降低或增加≤18%為無效；增加>18%為惡化。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，等級資料用Ridit分析，采用Z檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 聯(lián)合組患者治療14 d 后臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.127，P=0.033<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后的NIHSS、mRS 評分比較 兩組患者治療前的NIHSS、mRS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d后，兩組患者的NIHSS、mRS 評分較治療前降低，且聯(lián)合組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的NIHSS、mRS評分比較(±±s，分)

表3 兩組患者治療前后的NIHSS、mRS評分比較(±±s，分)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別聯(lián)合組對照組t值P值聯(lián)合組對照組t值P值例數(shù)53 53 53 53 NIHSS評分3.04±0.34 2.97±0.41 0.957 0.341 0.72±0.15a 1.26±0.22a 14.764<0.01 mRS評分2.35±0.37 2.40±0.43 0.642 0.523 1.82±0.19a 2.16±0.24a 8.086<0.01

2.3 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者治療前的血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d后，兩組患者的上述指標(biāo)水平較治療前降低，且聯(lián)合組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±±s)

表4 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別聯(lián)合組對照組t值P值聯(lián)合組對照組t值P值例數(shù)53 53 53 53血漿黏度(mPs·s)1.79±0.46 1.86±0.38 0.854 0.395 1.24±0.13a 1.56±0.22a 9.117<0.01全血低切黏度(mPs·s)11.57±2.48 11.72±2.39 0.317 0.752 8.67±0.94a 10.85±1.13a 10.797<0.01全血高切黏度(mPs·s)5.42±0.91 5.57±1.02 0.799 0.426 4.65±0.28a 4.97±0.47a 4.258<0.01纖維蛋白原(g/L)4.15±1.23 4.26±1.07 0.491 0.624 3.28±0.64a 3.95±0.80a 4.761<0.01

2.4 兩組患者治療前后的腦血管儲備功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前的CVR、BHI、PI水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d 后，兩組患者的CVR、BHI水平較治療前增高，且聯(lián)合組明顯高于對照組，PI水平較治療前降低，且聯(lián)合組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

2.5 兩組患者治療前后的血清Cav-1、PTX3 水平比較 兩組患者治療前的血清Cav-1、PTX3水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d 后，兩組患者的血清Cav-1、PTX3 水平較治療前降低，且聯(lián)合組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表5 兩組患者治療前后的腦血管儲備功能指標(biāo)比較(±±s)

表5 兩組患者治療前后的腦血管儲備功能指標(biāo)比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別聯(lián)合組對照組t值P值聯(lián)合組對照組t值P值例數(shù)53 53 53 53 CVR (%)7.69±0.83 7.82±0.95 0.750 0.455 12.86±1.72a 10.19±1.46a 8.616<0.01 BHI 0.69±0.12 0.73±0.17 1.399 0.165 1.36±0.25a 0.98±0.22a 8.307<0.01 PI 0.64±0.18 0.69±0.15 1.554 0.123 0.51±0.12a 0.62±0.10a 5.127<0.01

表6 兩組患者治療前后的血清Cav-1、PTX3水平比較(±±s)

表6 兩組患者治療前后的血清Cav-1、PTX3水平比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別聯(lián)合組對照組t值P值聯(lián)合組對照組t值P值例數(shù)53 53 53 53 Cav-1 (μg/L)16.84±2.41 17.36±2.28 1.141 0.257 10.42±1.57a 12.85±1.86a 7.268<0.01 PTX3 (ng/mL)13.15±3.29 12.96±3.42 0.292 0.771 9.28±1.69a 10.97±2.04a 4.644<0.01

2.6 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較 兩組患者治療期間的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.789，P=0.374>0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

臨床認(rèn)為，急性缺血性卒中病灶是由缺血中心區(qū)與周圍缺血半暗帶組成，中心區(qū)因腦血流量下降明顯腦細(xì)胞損傷較嚴(yán)重，缺血半暗帶區(qū)域腦血流量雖有一定程度降低但未超出腦細(xì)胞的儲備代償能力，仍殘存大動脈血流與側(cè)支循環(huán)，有大量存活神經(jīng)細(xì)胞，若可于短時間迅速恢復(fù)血液供應(yīng)，此區(qū)域腦功能即有恢復(fù)可能[9]。故急性缺血性卒中治療關(guān)鍵在于促進側(cè)支循環(huán)建立，恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)域血流灌注。

早期靜脈溶栓為一種經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實有效的急性缺血性卒中治療方法，可顯著提高梗死區(qū)域血流灌注。重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物為國際推薦溶栓藥物，是應(yīng)用基因重組技術(shù)改進天然重組人組織型纖溶酶原激酶分子結(jié)構(gòu)形成的新型重組非糖基化纖溶酶原激活物，可快速溶解血栓，開通堵塞血管，恢復(fù)腦血液循環(huán)。瑞替普酶即為重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物代表藥物，與阿替普酶相比，其與纖維蛋白具有更強親和力，可明顯提高藥物對體內(nèi)纖維蛋白特異性，半衰期長(達(dá)12～16 min)，促使藥物治療能力得到明顯提升，能顯著提高血栓溶解率，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，且出血風(fēng)險低，安全性與有效性高。馮海霞等[10]研究報道，應(yīng)用瑞替普酶治療輕型急性缺血性卒中療效與安全性均較高。本研究中，單獨應(yīng)用瑞替普酶治療后有效率為45.28%，且臨床各指標(biāo)得到一定程度改善，與上述研究符合。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，單純應(yīng)用瑞替普酶對部分患者治療效果欠佳。

尤瑞克林為治療急性缺血性卒中新型藥物，杜春艷等[11]研究指出，應(yīng)用尤瑞克林治療急性腦梗死可改善患者腦血管儲備功能，增強療效，促進神經(jīng)功能恢復(fù)?？戮娣宓萚12]研究報道，應(yīng)用尤瑞克林治療輕型急性腦梗死可提升療效，改善患者預(yù)后。本研究首次應(yīng)用尤瑞克林聯(lián)合瑞替普酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性卒中患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療患者療效、血液流變學(xué)與腦血管儲備功能顯著改善，神經(jīng)功能缺損程度與大腦功能障礙程度明顯減輕。臨床研究指出，血管再生于缺血性卒中康復(fù)過程中扮演著重要角色[13]。尤瑞克林可通過和活化激肽B2、B1受體產(chǎn)生反應(yīng)，加速血管再生；且尤瑞克林可選擇性促進病變部位血管舒張，下調(diào)血漿中溶血磷脂酸表達(dá)，抑制血小板聚集，進而改善缺血腦組織血流灌注，促進神經(jīng)再生及發(fā)育，縮小腦梗死面積，加速神經(jīng)功能恢復(fù)；同時，有研究指出，尤瑞克林還可保護內(nèi)皮細(xì)胞，促進膠質(zhì)細(xì)胞移動，進而對缺血部位發(fā)揮良好保護作用[14]。

此外，PTX3是在腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1等促炎因子刺激下由單核巨噬細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等直接參與動脈粥樣硬化細(xì)胞所分泌產(chǎn)物，能刺激巨噬細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，致使斑塊穩(wěn)定性降低，促進血栓形成，為血管損傷后炎癥反應(yīng)與新生內(nèi)膜增厚靈敏標(biāo)志物。Cav-1為細(xì)胞質(zhì)膜結(jié)構(gòu)小窩重要組成結(jié)構(gòu)，主要表達(dá)于血腦屏障中內(nèi)皮組織細(xì)胞，能調(diào)控緊密連接蛋白5、基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，與血腦屏障功能異常密切相關(guān)。瞿倫學(xué)等[15]研究報道，血清Cav-1、PTX3 表達(dá)上調(diào)為溶栓治療預(yù)后不良重要危險因素。本研究中，經(jīng)尤瑞克林聯(lián)合瑞替普酶靜脈溶栓治療后患者血清Cav-1、PTX3水平降低更為顯著。推測其原因與應(yīng)用尤瑞克林聯(lián)合瑞替普酶靜脈溶栓治療后腦血液流變學(xué)與腦灌注改善更明顯，腦保護作用更強等有關(guān)。另由本研究可知，應(yīng)用尤瑞克林聯(lián)合瑞替普酶靜脈溶栓治療具有安全性。

綜上，聯(lián)合應(yīng)用尤瑞克林與瑞替普酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性卒中患者能加速神經(jīng)功能恢復(fù)，降低大腦功能障礙程度，改善血液流變學(xué)與腦血管儲備功能，下調(diào)血清Cav-1、PTX3 表達(dá)，臨床治療效果明顯，且治療過程中安全性高。但本研究樣本量少，且為單中心研究，有待將來擴大樣本量，并采取多中心進一步探討。