李超男，陳振軍

（1. 沈陽醫(yī)學院神經(jīng)外科學專業(yè)2017 級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2. 沈陽醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科）

阿托伐他?。ㄉ唐访麨榱⑵胀祝且环N3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxyl-3-methylglutaric coenzyme A，HMG CoA）的選擇性抑制劑，分子結構中包含一個苯環(huán)和一個氮雜環(huán)，分子量較其他的他汀類分子量大，具有見效快、降脂作用強及作用時間長等特點，可以通過降低肝臟的生物合成降低體內(nèi)的膽固醇，除了降脂功能外，阿托伐他汀還起到抑制血管平滑肌的增殖、遷移及促進其凋亡的作用，能夠改善患者的血流變及血液黏度，從而改善心功能、血管內(nèi)皮功能及凝血功能，臨床上可以用來預防冠心病等多種疾病，作用廣泛［1-4］。目前，有研究指出阿托伐他汀具有抑制腫瘤細胞的增殖，促進腫瘤細胞的分化及凋亡，影響細胞周期及分子信號傳導等作用，且不良反應較常規(guī)的化療藥物小，有望將阿托伐他汀用于腫瘤的治療［4-5］。本文主要對阿托伐他汀對各類腫瘤的抗腫瘤作用進行綜述。

1 阿托伐他汀與乳腺癌

乳腺癌威脅著世界上所有女性的健康，目前對阿托伐他汀在乳腺癌細胞中的作用機制尚不完全明確。有研究指出阿托伐他汀可以直接抑制乳腺癌細胞的增殖，尤其是乳腺癌的轉(zhuǎn)移癌部位細胞的增殖，其具體機制尚不確定［6］。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以通過誘導乳腺癌細胞的凋亡和自噬來抑制乳腺癌細胞的增殖［7-9］，具體機制是通過抑制乳腺癌細胞增殖、侵襲、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和 PTEN／AKT 通路，從而促進乳腺腫瘤細胞凋亡［7］。阿托伐他汀不僅可以抑制乳腺癌細胞的增殖，對乳腺癌的化療患者出現(xiàn)的副作用也能起到一定的治療作用，有研究指出阿托伐他汀能夠降低乳腺癌患者化療期間的渾身瘙癢、乳房水腫及疼痛［10］。故阿托伐他汀有望投入乳腺癌的治療中。

2 阿托伐他汀與膀胱癌

膀胱癌是臨床上常見的惡性腫瘤。有研究指出，阿托伐他汀能有效抑制膀胱癌EJ 和5637 細胞的增殖，主要是誘導膀胱癌細胞的凋亡及G1／S 期的阻滯，且有效地激活膀胱癌細胞的自噬［11］。另有研究指出，阿托伐他汀對體外培養(yǎng)的膀胱癌細胞具有細胞毒性作用［12］，以上兩種作用機制均具有劑量和時間的依賴性。但是阿托伐他汀在治療膀胱癌的前景上并不樂觀，有專家通過回顧性研究指出他汀類藥物并不會改善臨床結果，尤其是在接受膀胱卡介苗（BCG）免疫治療的浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者［13］，故他汀類藥物對于膀胱癌的治療還有待研究。

3 阿托伐他汀與結腸癌

結腸癌在臨床上越來越常見，其復發(fā)率及病死率高。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀協(xié)同其他藥物能抑制結腸癌細胞的增殖［14-17］。阿托伐他汀聯(lián)合根皮素（Phoretin）可以誘導結腸癌細胞的凋亡，并且下調(diào)了cyclin B 的表達，上調(diào)了phospho-cdc2和 Myt1 的表達，從而起到了抑癌作用［15］。而阿托伐他汀聯(lián)合諾比列汀能誘導結腸癌細胞的凋亡，延長結腸癌細胞周期進程，抑制結腸癌周圍血管的形成，從而抑制結腸癌的增殖及轉(zhuǎn)移［17］。另有研究指出，阿托伐他汀可能通過組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（Ezh2）介導的表觀遺傳改變抑制腫瘤的進展，從而在切除結腸癌后提高患者的生存率［18］。

4 阿托伐他汀與前列腺癌

有研究表明，阿托伐他汀與其他藥物協(xié)同具有抑制前列腺癌增殖的作用［19-21］。二甲雙胍和阿托伐他汀能抑制NF-κB 活性，引起凋亡基因的表達［20］。阿托伐他汀和咖啡因聯(lián)合下調(diào)磷酸化AKT、磷酸化 ERK1／2、抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 Survivin 水平，從而抑制腫瘤的遷移、侵襲及形成［21］。有研究指出阿托伐他汀本身就具有抑癌作用，其機制是將參與自噬的基因上調(diào)，進而誘導前列腺癌細胞的自噬，抑制其增殖［22］。還有研究表明阿托伐他汀能提高晚期接受雄激素阻斷治療的前列腺癌患者的生存率［23］。故阿托伐他汀有望用于前列腺癌的治療。

5 阿托伐他汀與膠質(zhì)瘤

腦膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科較為常見的惡性腫瘤，以高死亡率、高致殘率為特點，目前在臨床上尚無良好的治愈方法。近年來有研究指出，阿托伐他汀對膠質(zhì)瘤的增殖、浸潤及遷移起到抑制作用［24-27］，其作用機制尚不明確。Bayat 等［24-26］發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能抑制膠質(zhì)瘤細胞中 VEGF、CD31、Bcl -2、Caspase-3 的表達來抑制膠質(zhì)瘤球體的血管生成，從而抑制膠質(zhì)瘤的增殖，促進膠質(zhì)瘤的凋亡。Oliveira 等［27］發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對膠質(zhì)瘤細胞有細胞毒性作用，主要通過拮抗離子活性及阻斷谷氨酸受體而起作用，此作用和多數(shù)化療藥物相似，但較化療藥物相比，有較少的副作用。另有研究表明阿托伐他汀能通過抑制Ras 通路增強替莫唑胺的療效［28］。所以阿托伐他汀有望應用于膠質(zhì)瘤的治療。

6 阿托伐他汀與白血病

目前認為阿托伐他汀可以抑制白血病細胞的增殖［29-32］。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可通過抑制PI3K／ATK／mTOR 信號通路抑制白血病細胞的增殖，誘導其細胞凋亡［29-30］。Vilimanovich 等［31］則發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以選擇性地降低細胞內(nèi)膽固醇水平，但不能抑制蛋白的法尼基化修飾或香葉基化修飾，從而誘導白血病細胞的自噬，進而抑制其增殖。另有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以通過抑制甲羥丙酸途徑使細胞在G0／G1 期百分比顯著增加，使細胞周期的S 期和G2／M 期百分比減少，進而影響細胞周期的進展，從而抑制白血病細胞的增殖［32］。故阿托伐他汀在白血病治療的前景上較為明朗。

7 阿托伐他汀與其他腫瘤

有研究指出，阿托伐他汀在體外具有抑制卵巢癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移、誘導細胞凋亡及自噬的作用，主要是通過抑制AKT／mTOR 和激活 MAPK通路來誘導自噬、凋亡和細胞周期G1 期阻滯［33］。另有研究指出阿托伐他汀還能抑制膽管癌細胞的遷移，誘導細胞的凋亡，但具體機制不明確［34］。阿托伐他汀還能夠抑制胃癌細胞的增殖并誘導其凋亡，其作用機制可能與誘導細胞G0／G1 期阻滯、上調(diào)Caspase-3 和Bax 蛋白和下調(diào)MMP-9 和Bcl-2蛋白有關［35］。阿托伐他汀還能通過抑制 RhoC 的活性來降低頭頸癌細胞的活力、侵襲性及增殖能力，還可在體內(nèi)抑制血管生成及肺轉(zhuǎn)移［36］。阿托伐他汀還能降低肝癌細胞的增殖及遷移能力［37］。

綜上所述，阿托伐他汀在不同腫瘤中的作用機制不盡相同，為癌癥的治療提供了新的方法，在臨床中具有較大的應用前景。但阿托伐他汀的抑癌作用機制仍不十分明確，且不同劑量的阿托伐他汀在各類腫瘤作用中的影響也不明確，還需進行深入研究來確定治療各類腫瘤的阿托伐他汀的安全有效的劑量范圍。