努爾艾合麥提江·牙力昆（綜述），木依提·阿不里米提（審校）

（新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院神經外科，新疆 烏魯木齊）

0 引言

膠質瘤(Glioma)雖然較其他腫瘤罕見，但大部分膠質細胞瘤為惡性，卻是世界各地年輕人和兒童癌癥相關死亡的主要原因之一，我國5 年病死率居于所有惡性腫瘤第三位[1]。即使采用放化療聯(lián)合手術切除對患者進行積極治療，高級別膠質瘤也只有不到6%的[2]患者獲得5 年生存率，3/4 的患者生存期低于2 年。手術切除作為膠質瘤的“殺手锏”，術中喚醒實施手術切除發(fā)展到單純術中神經導航[3]并緊跟影像學的發(fā)展步伐，已開展到多模態(tài)神經導航技術(multimodal neural navigation technique)[4]以及聯(lián)合術中熒光輔助成像等更多輔助手段使得手術切除高度精準化，病灶切除率甚至在“危險”區(qū)域已達到85%以上，不僅有效延長患者生存時間，功能恢復、生活質量亦得到有效改善[5]。然而90%的腫瘤在切除邊緣處出現復發(fā)[6]，歸根結底我們一直在解決“后患”，仍然無法徹底阻止膠質瘤的復發(fā)。有時甚至懷疑是否手術切除造成這種高復發(fā)率，是否還有其他輔助干預措施使得療效更加完美。從微觀角度思考，這不僅牽涉到腫瘤細胞自身的浸潤、遷移、凋亡分子機制，更需要關注圍手術期分子機制的改變如何影響不同生存期預后。

膠質瘤細胞擠壓、浸潤和破壞鄰近邊緣的正常腦組織細胞，嚴重干擾細胞正常代謝過程，進一步引發(fā)不同的分子應急機制。而手術切除病灶的同時不可避免損傷腫瘤邊緣非功能區(qū)腦組織，皮層和實質切口、術中出血、腦葉被壓縮以及電凝所致的熱損傷等引起的手術性腦損傷(surgical brain injury,SBI)，同樣引起正常腦組織和腫瘤細胞的生物分子代謝過程。研究報道[7]，中樞神經系統(tǒng)受手術創(chuàng)傷觸發(fā)生理愈合和再生過程，這個過程可以被癌細胞“劫持”利用致使腫瘤復發(fā)。手術切除腫瘤組織邊緣時，可造成血腦屏障的破壞、腦水腫、神經元死亡、星形膠質細胞增生，并誘導神經炎癥反應、血管生成、多種生長因子和蛋白酶等產生并進一步在腦組織中發(fā)揮作用[8]。炎癥反應和血管生成是公認的腫瘤促進過程，腦損傷后參與組織修復過程中的許多分子或許參與膠質瘤的生長、復發(fā)、遷移及凋亡過程[9]。腦組織修復過程中血管生成、炎癥反應等產生生長因子、細胞因子以及轉錄因子，很可能會反過來激活或抵抗腫瘤的增殖、凋亡基因，這系列復雜的過程機制尚待進一步研究闡明。

為早期識別發(fā)生風險，預測短期和長期發(fā)展趨勢，圍手術期有效監(jiān)測并盡可能應用神經保護干預措施來改善將是早期最有效措施之一，然而目前尚無實用的方式進行圍手術期相關監(jiān)測。因此研究重點轉向了血液檢測分子標志物。

1 膠質瘤診斷性分子標記物

2016 年世界衛(wèi)生組織對中樞神經系統(tǒng)腫瘤的分類首次使用了除組織學外的分子參數來進行定義，從而為如何在分子學特征領域進行中樞神經系統(tǒng)腫瘤診療形成了一個嶄新的概念[10]。這也鼓舞神經科學在分子學特征領域繼續(xù)開展相關研究，尋找新的突破點，攻克浸潤、遷移、耐藥及復發(fā)相關機制。

GSCs 來源于神經干細胞(neural stem cells，NSCs)，具有自我更新、多系分化潛能和對常規(guī)化療的抵抗力, 被認為是存在于腫瘤發(fā)生的起始段，更具有誘導血管生成、轉移和自我調節(jié)治療反應的潛力。并且由于腫瘤干細胞導致的DNA修復能力的增強，GSCs 可以從常規(guī)治療壓制中迅速自我恢復，這也導致膠質瘤患者產生抗藥性并復發(fā)，造成了膠質瘤診療最棘手的問題——藥物難治性復發(fā)。國內研究報道[11]，在膠質瘤患者術前外周血炎性細胞中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil /lymphocyte ratio，NLR)、衍生的NLR(dNLR)及血小板/淋巴細胞比值(platelet / lymphocyte ratio，PLR)升高，而淋巴細胞/單核細胞比值(lymphocyte / monocyte ratio，LMR)和后營養(yǎng)指數(post nutritional index，PNI)降低。并進一步發(fā)現，NLR+LMR 組合作為非侵襲性生物標志物對膠質瘤的診斷具有較高的敏感性和特異性，可用于膠質瘤與聽神經瘤和腦膜瘤鑒別診斷，在HGG 與低級別膠質瘤的鑒別診斷中也有較高的價值，然而這些分子標志物更是參與術前炎癥反應的重要標志物。另外，GSCs 還表現出CD15、CD36、CD44 和CD49f/整合素標記[12-14]，相關研究表明有可以通過針對這些表面標記特異性單克隆抗體來靶向GSCs。越來越多的證據表明，還有許多重要的信號轉導途徑參與了GSCs的形成轉導機制，如Notch、Sonic Hh、Wnt/β-catenin Akt 和STAT3 信號通路[15,16]等。然而，由于這些信號通路及相關表達因子在NSCs 同樣有表達，并且NSCs 與GSCs 之間存在大量的重疊的信號通路。因此，很難精確定位GSCs 相關信號通路及表面分子標志物，需要開展更多相關上下游調控因子信號通路實驗研究進一步闡明。

2 膠質瘤圍手術期腦損傷

硫酸軟骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycans，CSPGs)存在于中樞神經系統(tǒng)細胞外基質，參與神經發(fā)育相關過程，更是膠質瘢痕的組成成分，可抑制軸突再生[17]。當腦組織損傷時，CSPGs 被神經膠質細胞反應性顯著上調，在病灶周圍形成“膠質瘢痕”，限制軸突的可塑性、再生、再髓鞘化。膠質母細胞瘤最具危害的特征是通過腫瘤細胞外基質介導的高度侵襲性，CSPGs 可在膠質瘤細胞外基質同樣處于表達，形成非侵襲性細胞的囊膜，可直接抑制腫瘤的侵襲。糖基化的CSPGs 在膠質瘤通過促進非侵襲性腫瘤表型發(fā)揮“腫瘤組織者”的作用，可促進切除緣處初始離散性復發(fā)的形成[18]。另有研究總結了創(chuàng)傷后神經膠質瘤的診斷標準[19]，腦外傷引起繼發(fā)性“二次損傷”形成創(chuàng)傷性腦損傷瘢痕，間隔一年后腫瘤組織在創(chuàng)傷性腦損傷瘢痕基礎上發(fā)展。說明在損傷愈合過程中，腫瘤促進和腫瘤抑制活動之間存在一種平衡。

研究發(fā)現[20]，參與腦組織損傷修復過程的分子標記物IL-1b、IL-6、bFGF 等，同時也參與促進膠質瘤細胞的增殖、遷移和侵襲過程。當發(fā)生腦組織損傷時，由星形膠質細胞和膠質細胞分泌IL-6，另外巨噬細胞通過破壞的血腦屏障部位流動到達損傷部位被單核細胞激活并分泌IL-6。然而在正常情況下，它的表達是非常低的，損傷誘導神經膠質細胞產生大量IL-6。由免疫系統(tǒng)的外周細胞分泌，隨血液流動，導致其在受傷部位的濃度顯著增加。大量IL-6 增加血管通透性影響腦循環(huán)，并進一步更大范圍破壞血腦屏障，還可加重腦水腫程度。說明膠質瘤發(fā)生發(fā)展過程與炎癥反應存在密不可分的關系，不僅是膠質瘤本身，手術引起的腦損傷同樣可以引發(fā)不同程度的炎癥反應。因此，圍手術期關注膠質瘤自身分子免疫代謝標志物的同時，檢測手術性腦損傷相關炎癥反應分子標志物至關重要。

3 展望

由于炎癥和癌癥之間的聯(lián)系，抗炎治療可以抑癌，也可以促癌，這取決于如何控制關鍵的靶向調控機制。另外通過抑制腫瘤生長的抗血管生成藥物迄今為止也未能有效延長生存期，部分原因可能由于該效應誘導新的腦組織炎癥反應進而促進癌癥干細胞樣表型、細胞侵襲或抵抗凋亡過程。因此，如何把握圍手術期腦組織修復及促腫瘤復發(fā)向腦組織修復及抑制腫瘤活動發(fā)展至關重要，也是關鍵靶點。為此需要關注腦膠質瘤圍手術期腦組織損傷炎癥反應及血管生成分子表達物，早期重點監(jiān)測并適當靶向干預使得患者圍手術期早期良好康復的同時遠期達到更低的復發(fā)率及更好的預后效果。理想的神經生物學標志物應具有與其他損傷標志物如心肌肌鈣蛋白相似的特征。因此，“腦肌鈣蛋白”應該具備中樞神經特異性，不僅易于在血液中檢測，且成本較低，對胞質和細胞外蛋白水解活性具有抗性，甚至可以達到實時監(jiān)測。另外還應該具有評估短期病情或預測長期預后的高敏感性和特異性。