王佳

（江蘇正大豐海制藥有限公司 藥理部，江蘇 南京 210046）

0 引言

近年來(lái)，在臨床治療療效出現(xiàn)來(lái)新的靶點(diǎn)和新的技術(shù)，激發(fā)的腫瘤臨床治療的無(wú)限潛能，因此對(duì)于近四年來(lái)的腫瘤免疫療法的研究進(jìn)展展開(kāi)綜述，旨在能夠?yàn)槟[瘤免疫治療法的臨床推廣和應(yīng)用奠定一定的基礎(chǔ)。根據(jù)上述概述可知，腫瘤免疫治療法區(qū)別于常規(guī)的直接向腫瘤病灶治療的原理，而是反其道實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的人體的免疫系統(tǒng)的提升，通過(guò)體液免疫和細(xì)胞免疫的方式來(lái)控制和殺滅腫瘤細(xì)胞[1-2]。隨著近年來(lái)，腫瘤患病率的提升，腫瘤免疫療法已經(jīng)成為繼手術(shù)治療、放射治療以及化療之后的第四大的腫瘤治療方法。采用免疫治療法是從根本上直接提升人體的免疫系統(tǒng)，達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞的控制的滅殺的作用，因此對(duì)于人體的機(jī)能產(chǎn)生的影響較小，不會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的副作用，且能夠達(dá)到的殺瘤譜廣，低復(fù)發(fā)率等優(yōu)點(diǎn)[3]。

1 腫瘤免疫療法的治療方式

1.1 主動(dòng)免疫治療。從定義上來(lái)看，主動(dòng)免疫治療主要是指通過(guò)機(jī)體輸入具有抗原性的疫苗，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫的功能作用，由此來(lái)治療腫瘤的方法。在主動(dòng)免疫治療中歷經(jīng)來(lái)從細(xì)胞免疫提升到肽疫治療再到基因疫苗治療的過(guò)程。這也使得大量的靶向藥物不斷的研發(fā)應(yīng)用[4]。第一，NY-ESO-1 抗原蛋白的應(yīng)用，NY-ESO-1 具有很強(qiáng)的免疫原性，其抗瘤機(jī)制主要是同人體的氨基酸序列中 157-170 的表位多肽被人類(lèi)白細(xì)胞抗原（ HLA） -A2 分子提呈有關(guān)，從而誘導(dǎo)特異性 CTC 和 CD4+ 、CD8+ 的免疫應(yīng)答[5]。近年來(lái)，關(guān)于主動(dòng)免疫中NY-ESO-1 抗原蛋白的應(yīng)用臨床試驗(yàn)中，其大大延長(zhǎng)了患者的生存周期。且在臨床試驗(yàn)中，還發(fā)現(xiàn)NY-ESO-1 抗原蛋白能夠在腫瘤細(xì)胞表面實(shí)現(xiàn)的甲基化，之后采用DNA甲基抑制劑的方式抑制對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，達(dá)到治療腫瘤的目標(biāo)。第二，間皮素的應(yīng)用。間皮素是一種在腫瘤組織中、正常的腹膜中都有直接表達(dá)存在著的特異性蛋白[6]。間皮素的腫瘤抑制機(jī)制主要是通過(guò)注射疫苗進(jìn)行抗間皮素生長(zhǎng)的方式，通過(guò)將腫瘤細(xì)胞內(nèi)的間皮素呈遞給枯氏細(xì)胞，當(dāng)間皮素被吞噬之后，會(huì)引起人體的先天性和適應(yīng)性的免疫應(yīng)答，由此就發(fā)揮了間皮素的特異性 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤進(jìn)行殺滅。在不同的腫瘤患者臨床試驗(yàn)中，可以發(fā)現(xiàn)，采用間皮素的腫瘤治療機(jī)制，其在臨床中使得腫瘤患者獲得和較高的生命力，未來(lái)還要求能夠不斷提高間皮素以及抗間皮素疫苗的活性機(jī)制，提高臨床治療療效?？傊鲃?dòng)免疫治療中所采用的機(jī)制還有p53、WT1 基因、HER2 /Neu 、整體腫瘤裂解液疫苗等。這些疫苗都是以蛋白發(fā)揮作用靶點(diǎn)，發(fā)揮其疫苗的抗腫瘤性特點(diǎn)[7]。

1.2 被動(dòng)免疫治療。被動(dòng)免疫治療主要是通過(guò)從人體注射外源性的免疫物質(zhì)之后，發(fā)揮這些外援物質(zhì)的作用來(lái)引起免疫反應(yīng)，抑制腫瘤信號(hào)通路以及輸送藥物到腫瘤病灶的方式來(lái)達(dá)到抗腫瘤的作用。當(dāng)前被動(dòng)免疫治療中常用的外源性免疫物質(zhì)主要有[8]：第一，抗 B7-H4 抗體，該抗體在腫瘤細(xì)胞以及抑制腫瘤相關(guān)的吞噬細(xì)胞中都有表達(dá)，且在臨床研究中可有發(fā)現(xiàn)，一些抗 B7-H4 抗體在一定的環(huán)境作用下會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散以及轉(zhuǎn)移，因此這也為采用抗 B7-H4 抗體治療腫瘤提供來(lái)可能性。第二，抗 EpCAM-CD3 多功能抗體，該抗體也是一種蛋白機(jī)制，其能夠通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞間的粘附性質(zhì)，引導(dǎo)信號(hào)進(jìn)行傳導(dǎo)，達(dá)到細(xì)胞遷移、增值以及分化的目的。在臨床治療中，采用抗 EpCAM-CD3 多功能抗體能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌，直接滅殺腫瘤細(xì)胞。因此可以應(yīng)用于腫瘤術(shù)后的防復(fù)發(fā)治療。另外還有抗 CA125抗體糖蛋白、抗體-藥物復(fù)合物，以及抗CD25抗體、抗CTLA-4 抗體等，這些抗體都能夠發(fā)揮其積極作用，發(fā)揮人體免疫功能，滅殺腫瘤細(xì)胞[9]。

1.3 過(guò)繼性免疫治療。過(guò)繼性免疫治療主要是將供體的淋巴細(xì)胞移植到受體體內(nèi)，從而達(dá)到增強(qiáng)受體免疫功能的治療方式。過(guò)繼性免疫治療法按照其抗癌細(xì)胞的機(jī)制還可以分為特異性和非特異性?xún)煞N兩種。通過(guò)基因工程的方式改變淋巴細(xì)胞的抗原致敏性，還通過(guò)淋巴細(xì)胞注射的方式，提高免疫能力。第一，過(guò)繼性 T 細(xì)胞免疫療法。改種療法也分別特異性和非特異性?xún)煞N。第二，過(guò)繼性 DC 免疫療法。DC 是專(zhuān)門(mén)用于抗原 呈遞的細(xì)胞，能夠快速高效地的攝取、處理和呈遞抗原的作用。在臨床試驗(yàn)中，采用 DC 同CLK 或腫瘤 Fc 合用，能夠有效治療各種腫瘤癌癥。另外還有NK 細(xì)胞免疫療法等，這是一種在骨髓中所反應(yīng)的非特異性免疫細(xì)胞，能夠依靠自身分泌的風(fēng)格中殺傷介質(zhì)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的滅殺[10-11]。

另外還有通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞通道的方式來(lái)消除腫瘤細(xì)胞數(shù)量，達(dá)到滅殺的目標(biāo)。主要是采用PD-1抑制劑的方式，從而恢復(fù)腫瘤免疫應(yīng)答能力從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的治療[12-14]。

2 腫瘤免疫療法中的免疫檢查點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)正是腫瘤免疫療法中發(fā)揮作用的路徑，其能夠通過(guò)抑制信號(hào)傳輸，加強(qiáng)對(duì)外周組織免疫反應(yīng)的強(qiáng)度，從而防止組織損傷。當(dāng)前腫瘤免疫療法中免疫檢查點(diǎn)是各種免疫抑制阻斷劑使用的根本所在。即只有知道其是如何發(fā)揮作用的，才能夠?qū)ΠY下藥進(jìn)行阻斷[15-16]。

2.1 第一代腫瘤免疫檢查點(diǎn)。當(dāng)前已經(jīng)臨床推廣的免疫檢查點(diǎn)主要有CTLA-4 免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的作用機(jī)制。其能夠抑制 T 細(xì)胞從 G1 期進(jìn)入 S 期從而下調(diào)或終 止 T細(xì)胞反應(yīng)。還有PD-1免疫調(diào)節(jié)通路的作用機(jī)制，其同CTLA-4 免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的機(jī)制原理相類(lèi)似，其通過(guò)抑制通路的方式發(fā)揮免疫細(xì)胞的抗瘤效應(yīng)。

2.2 新一代腫瘤免疫檢查點(diǎn)。在第一代腫瘤免疫檢查點(diǎn)中，其雖然發(fā)揮著抗瘤的作用，主要是發(fā)揮抑制劑抑制信號(hào)的方式來(lái)維持著t細(xì)胞的活性，在新一代的腫瘤免疫檢查點(diǎn)中主要是通過(guò)抑制性檢查點(diǎn)分子以及激活型分子的方式來(lái)達(dá)到抑制通道的作用。主要有腫瘤壞死因子受體超家族，其能夠鑒別潛在的免疫檢查點(diǎn)活性，免疫球蛋白超家族分子，其能夠調(diào)節(jié)t細(xì)胞表面的免疫應(yīng)答機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)PD- 1通路的調(diào)控。

3 結(jié)論

綜上所述，腫瘤免疫療法在過(guò)去的幾年來(lái)得到來(lái)長(zhǎng)足發(fā)展，在經(jīng)過(guò)不斷的臨床試驗(yàn)以及中腫瘤免疫療法主要可以分為主動(dòng)免疫法、被動(dòng)免疫法以及過(guò)繼性免疫法這三大類(lèi)。不同的免疫法下所采用的臨床藥物不同。所達(dá)到的臨床作用也是不同的。關(guān)于被動(dòng)免疫療法的應(yīng)用，其能夠直接對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷處理，還能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的自然凋亡。同時(shí)應(yīng)用于臨床的免疫檢查點(diǎn)也不同，關(guān)于腫瘤免疫法中的免疫檢查點(diǎn)經(jīng)過(guò)這幾年的發(fā)展已經(jīng)歷經(jīng)來(lái)新舊交替的時(shí)代，在第一代的免疫檢查點(diǎn)主要是通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)配體和受體的相互作用影響細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞功能的。因此有CTLA-4 和 PD-1等。新的一代免疫檢查點(diǎn)有效避免來(lái)因?yàn)槠渌拿庖邫z查點(diǎn)所帶來(lái)的臨床活性，影響治療效果，因此新的免疫檢查點(diǎn)主要是傾向于聯(lián)合 PD-1 或 PD-L1 的抗體使用。