魏華民 趙引 段佳易

摘要 胃癌前病變的逆轉對預防胃癌發(fā)生有重要意義。但由于缺乏典型癥狀、體征，導致臨床中認識多樣、治療方法混雜。對該病核心病機的深入認識是發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，有效預防胃癌的關鍵。本文從胃癌前病變的宏觀現(xiàn)象、微觀現(xiàn)象、分子機制和臨床藥理4個方面搜索證據，探討了胃癌前病變的核心病機及方藥，初步探索了該病的核心病機確立原則和方法。

關鍵詞 胃癌前病變;核心病機;半夏瀉心湯;中醫(yī)學

Abstract Reversion of gastric precancerous lesion is important for the prevention of gastric cancer.There are different understanding and treatments about it，due to lacking of typical symptoms and physical signs.Deep understanding of its core pathogenesis is the key to exert superiority of traditional Chinese medicine and prevent gastric cancer.Evidences are collected from 4 aspects including macro phenomenon，microphenomenon，molecular mechanism and clinical pharmacology core pathogenesis and prescription of gastric precancerous lesion，initially establishing the principles and methods of the pathogenesis of the disease.

Keywords Gastric precancerous lesion; Core pathogenesis; Banxia Xiexin Decoction;TCM

中圖分類號：R273 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.029

疾病是在多種因素的共同作用下具有一定演變規(guī)律的現(xiàn)象，由于事物是在內在核心矛盾作用下發(fā)展演變的，所以能夠涵蓋最基本最核心的病理變化的病機可稱為核心病機，它是疾病發(fā)生、發(fā)展、演變的內在核心矛盾，具有時間和空間的多維性，能夠反映疾病的病因、病位、病性及病勢的變化[1]。由于在目前認識的疾病中，許多現(xiàn)象不可作為典型的辨證依據，例如胃中的細胞向腸型細胞轉化發(fā)生異型增生的癌前病變，在病變早期患者可能不存在明顯典型的癥狀體征，那么如何認識和治療這類疾病或疾病階段成為中醫(yī)發(fā)展的瓶頸。只有借助目前的科技手段了解宏觀現(xiàn)象和微觀現(xiàn)象，利用中醫(yī)“取象比類”的思維，對“現(xiàn)象”整理加工形成核心病機，才能進一步形成中醫(yī)的“理”，之后才能有“法”及“方藥”。本文試圖從文獻角度歸納總結“胃癌前病變”宏觀和微觀的現(xiàn)象，以期探索該病的核心病機和方藥，為傳統(tǒng)無證可辨的疾病提供思路。

1 胃癌前病變的概念

胃癌前病變依賴于病理學診斷，“癌前病變”一詞最早出現(xiàn)于1978年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將慢性萎縮性胃炎（CAG）列為胃癌的癌前狀態(tài)，而伴發(fā)有不完全腸腺化生和（或）中、重度不典型增生被視為胃癌前病變（Precancerous Lesions of Gastriccancer，PLGC）[2]。2000年WHO公布的新版消化系統(tǒng)腫瘤病理學和遺傳學分類中[3]，將胃黏膜上皮內瘤變（Gastric Intraepithelial Neoplasia，IN）和腸化生（Intestinal Metaplasia，IM）視為胃癌的癌前病變[4]，建議用上皮內瘤變取代“異型增生”“不典型增生”和“原位癌”;在2019年第5版《消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類》中則用胃腫瘤前驅病變（Precursors of Gastric Neoplasms）一詞取代“癌前病變”，但“異型增生”和“上皮內瘤變”這2個術語在某些解剖部位的病變中仍然被認為是可接受的。例如，術語“異型增生”優(yōu)先用于管狀消化道的病變，而“上皮內瘤變”優(yōu)先用于胰腺、膽囊和膽管的病變。術語“原位癌”在臨床實踐中仍然強烈不鼓勵使用。這個術語包含在高級別異型增生/上皮內瘤變的范疇中[5]。由于目前文獻多采用“胃癌前病變”一詞，所以本文仍沿用該術語，其內涵即為“胃癌前驅病變”包括腸化生、異性增生、上皮內瘤變及原位癌。

2 從中醫(yī)理論推演核心病機

從該病的病機演變來看，最終發(fā)展為胃癌，即中醫(yī)的“積”病。而從大量的臨床報道和實驗結果分析，都起源于“內寒”，其理論淵源可追溯到《黃帝內經》《靈樞·百病始生》“積之始生，得寒乃生，厥乃成積矣”。但由于該病的具有發(fā)展過程漫長的特點，所以又會產生以下病理改變：“寒性收引”導致氣的運行不利，而病初氣又不甚虛，故氣機不利就會導致局部氣的郁積，日久則產生“火”，即所謂“氣郁化火”，所以內寒會導致局部的“郁熱”，其過程類似而稍輕于胃癌形成后的寒熱錯雜之證[6-7]。正如《靈樞·五變》“腸胃之間，寒溫不次，邪氣稍至，蓄積留止，大聚乃起”。綜上可認為寒熱錯雜證也是胃癌發(fā)生過程及胃癌前病變中的核心病機。

當然，每種病除了核心病機，還會有一些在核心病機基礎上衍生出來的兼夾病機。例如氣機郁滯、寒熱錯雜基礎上就會產生濁、瘀、毒及進一步的虛;而脾胃的氣機失調又會影響其他臟器如肝，當然也可能是兼夾著肝氣的不和而產生諸多病理因素。由于濁、瘀、毒并不貫穿整個病理過程，肝臟也不是所有病理可涉及的臟器，所以不能認為這些是該病的核心病機，但臨床觀察并被總結出的現(xiàn)象確實可以說明這些現(xiàn)象也是該病發(fā)展過程中的重要兼夾現(xiàn)象，不可忽視。如李佃貴[8]認為癌前病變發(fā)展至胃癌的中醫(yī)病因病機概括為肝胃不和—濕濁中阻—瘀血內阻—濁毒內蘊的演變。針對脾胃臟腑功能，選擇用藥以恢復自在功能，升清降濁，毒邪盡散，正氣來復，胃平為安。單兆偉[9]將本病病理基礎歸于氣虛血瘀，脾胃氣虛為其本，胃絡血瘀為其標。以益氣活血為治療主要原則。張聲生[10]認為“虛”“毒”“瘀”是本病的基本病機。治療上以健脾導滯、清除濕熱邪毒、活血通絡為法。徐景藩[11]針對本病創(chuàng)“三型論治”，即中虛氣滯證、肝胃不和證、胃陰不足證，分別治以調中理氣佐以化瘀、疏肝和胃佐以化瘀、以養(yǎng)胃理氣佐以化瘀。崔乃禮[12]從“絡病理論”認識本病，認為CAG病機演變?yōu)镻LGC的表現(xiàn)：脾胃虧虛→胃絡瘀阻→毒損胃絡，即因虛致瘀，蘊久化毒。脾胃虛損是發(fā)病之本，胃絡瘀阻是關鍵條件，毒損胃絡是發(fā)展為PLGC的重要因素。治療補益脾胃以固本，活血通絡以祛邪，解毒散結以防變。劉沈林[13]認為胃癌前病變的主要病機是脾胃虛弱，氣機瘀阻。治療上重視正氣，認為脾胃虛弱是發(fā)病的內在根本，故以益氣健脾為主要治療原則，佐以和胃。胃絡瘀阻是病理基礎。認為本病大多有中虛氣滯、中虛胃寒、寒熱錯雜、肝胃不和四大證型。臨床常選用三棱、莪術等活血化瘀之品以活血通脈。高金亮[14]認為胃癌前病變即微癥瘕，將病機歸納為脾胃虛弱，氣血瘀阻。初期在氣，久病及血，胃腑內蘊熱毒，瘀血內結，胃絡瘀阻，治療應從中醫(yī)辨證和病理學改變兩方面下手，重視病與證兩方面。辨病當理氣活血、化瘀散結，加減使用抗癌消癥之品，預防癌變。

從各位專家的論述，我們可以看出在疾病的發(fā)展過程中，存在氣虛、血瘀、毒損、陰虛、肝郁、結滯等不同的病理變化，而治療也有補益、活血、解毒、清熱、除濕、導滯、散結等不同，但均未指出具體的應用時機，例如是否需要貫穿始終？如果只有輕度腸化生而沒有臨床觀察到的瘀血證候，是否仍需應用三棱、莪術等藥，是否需要解毒？這是由于大家對于該病核心病機的認識不一致所致，對核心病機的推演是認識疾病的基礎。作者認為對核心病機的認識不僅要從臨床實際進行觀察，更重要的是利用現(xiàn)代科學技術手段，從微觀及分子水平進行認識，從藥效學進行驗證，涵蓋宏觀、微觀現(xiàn)象的病機和針對分子機制的方藥藥效都是確定核心病機的關鍵。

3 從宏觀現(xiàn)象推演核心病機

胃癌前病變缺乏典型的宏觀癥狀體征，根據其癌前狀態(tài)如慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍等的不同可能伴有一些非特異性癥狀，胃癌前病變可能屬中醫(yī)學的“胃脘痛”“痞滿”“胃脹”范疇[15]。文獻中多記載為上腹部飽脹不適、鈍痛、噯氣、反酸、胃納減退等[16]。即脾胃虛弱，納運不佳的現(xiàn)象，結合胃癌前病變中醫(yī)藥數據挖掘的結果：補氣藥占用藥的首位[17]，我們可以初步判斷脾胃氣虛可能是癌前病變的核心病機之一。從諸多專家的共識中我們還可以看出：脾胃氣虛是胃癌前病變的初始因素[18]，即仲景所謂的見病知源，癌前病變的起始因素應該是脾胃氣虛。

4 從半夏瀉心湯的動物及臨床效果驗證其對宏觀現(xiàn)象的作用

很多試驗均驗證了半夏瀉心湯的臨床效果。單純予半夏瀉心湯加減治療癌前病變，從癥狀、體征、胃鏡和病理評價得出治愈率51.19%，有效率96.43%。通過6個月的治療，其效果優(yōu)于常用的中成藥[19]，不僅可改善胃癌前病變臨床癥狀，還可減輕腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生[20]。

由于胃癌前病變和幽門螺旋桿菌（Hp）感染密切相關，半夏瀉心湯對Hp的作用也是評估其對胃癌前病變宏觀現(xiàn)象的標準之一。自從1993年Warren和Marshall從胃黏膜組織中發(fā)現(xiàn)Hp以來，Hp感染與胃癌前病變形成及胃癌發(fā)生的關系引起了重視，根據Correa勾畫的腸型胃癌自然史，Hp相關性胃炎的大量出現(xiàn)，無疑會增加CAG、腸上皮化生及異型增生的發(fā)生率。Hp為胃癌的啟動因子，持續(xù)感染會誘發(fā)慢性胃炎，逐漸進展至萎縮性胃炎、腸上皮化生，最后形成胃癌[21]。半夏瀉心湯不僅在動物實驗上表現(xiàn)出顯著的抗Hp感染的作用，臨床試驗中也發(fā)現(xiàn)和單純的抗Hp三聯(lián)療法方案相比，加用半夏瀉心湯可使總有效率從79.73%提高至89.19%。藥理學研究也發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯對Hp有一定的殺菌作用，尤其黃連、黃芩Hp藥敏作用明顯[22]。

綜上可以看出，無論在動物還是人體的研究，都證實半夏瀉心湯不僅可以減少胃癌前病變的伴隨宏觀現(xiàn)象如Hp感染，對其確實的病理改變也具有顯著的逆轉作用。當然對于疾病的認識應該保持宏觀和微觀的一致性，只有這樣才能認為是核心病機，從微觀現(xiàn)象進一步認識該病的病機也是必要的。

5 從微觀現(xiàn)象推演核心病機

本文對微觀的概念不做贅述，只把超越傳統(tǒng)中醫(yī)認識手段的均做微觀看待，例如胃鏡觀察所得。動物實驗發(fā)現(xiàn)：胃癌前病變存在的微觀現(xiàn)象包括：大鼠胃腺體顯著萎縮，局部腺上皮增生，伴有腸化生和異性增生，同時伴隨炎性細胞浸潤，胃小凹結構模糊、排列發(fā)生紊亂，產生淋巴濾泡，有杯狀細胞[23];而臨床試驗發(fā)現(xiàn)：胃癌前病變存在多種胃鏡下的改變，其中局部黏膜發(fā)紅與癌前病變存在密切關系，低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變大多都會出現(xiàn)局部黏膜發(fā)紅的表現(xiàn)[24]。另有對胃癌術后吻合口的研究也發(fā)現(xiàn)，輕度異型增生鏡下以充血、水腫及糜爛為主;中度異型增生鏡下以糜爛、凹陷、欠平為主;重度異型增生鏡下以欠平、隆起為主，癌變時以隆起及結節(jié)為主。非殘胃的輕度異型增生鏡下以多種形式并存，結節(jié)狀極少;中度異型增生以糜爛及凹陷、欠平為主;重度異型增生以欠平、結節(jié)狀為主[25]。

結合理論研究、宏觀現(xiàn)象及上述發(fā)展過程，可用中醫(yī)的理論對胃癌前病變進行初步認識：即是內外因（寒）—局部郁熱—寒溫失調—血敗肉腐—瘀（濁）毒結滯的病機演變過程。

既然理論、宏觀及微觀現(xiàn)象都支持脾胃氣虛伴寒熱錯雜是癌前病變的核心病機，那么能涵蓋核心病機的經典方半夏瀉心湯的現(xiàn)代藥理學基礎及能否在臨床、實驗動物和分子水平起到相應的治療作用成為該假說成立與否的關鍵。

6 從半夏瀉心湯的分子水平實驗效果驗證其在微觀現(xiàn)象中的作用

半夏瀉心湯對胃癌前病變的黏膜病理改變具有逆轉作用，可顯著降低PLGC大鼠胃黏膜萎縮、腸化、異型增生發(fā)生率[26]，也有研究發(fā)現(xiàn)治療16周后大鼠胃黏膜僅有少許炎性細胞浸潤而未出現(xiàn)萎縮現(xiàn)象，認為半夏瀉心湯可調整Bcl-2的表達，誘使“病態(tài)”細胞凋亡，恢復細胞增殖和凋亡平衡，進而逆轉PLGC[23]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯主要從調整抑癌基因活性、平衡細胞增殖和凋亡和改善炎性反應微環(huán)境3個方面逆轉胃癌前病變。

6.1 半夏瀉心湯調控抑癌基因 p53屬抑癌基因，分突變型與野生型2種，突變型所分泌的p53蛋白不具正常生物活性，可刺激細胞異常生長，加速細胞增殖，導致凋亡受阻，有較長半衰期，可誘導腫瘤細胞發(fā)生與發(fā)展;野生型所分泌的p53蛋白對機體細胞周期有調節(jié)作用，可修復DNA，半衰期較短[21]。實驗研究發(fā)現(xiàn)：半夏瀉心湯治療PLGC大鼠通過降低缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的表達水平，可促進P53表達，達到治療甚至逆轉PLGC的目的[27]。

6.2 半夏瀉心湯調控癌前病變細胞的增殖和凋亡平衡 表皮生長因子受體（EGFR）主要分布在靠近腺體基底部的增殖細胞中，在細胞質及細胞核表達，在正常黏膜不表達，可調節(jié)胃腸黏膜細胞的增殖和生長。癌前病變中表達增多，在胃癌中達最高峰[28]，而且胃癌組織中EGFR的表達和預后相關[29]，提示EGFR蛋白表達陽性的胃癌前病變可能有較高的癌變易感性。半夏瀉心湯可下調大鼠胃癌前病變胃黏膜中EGFR的表達，起到調節(jié)癌前病變細胞增殖的作用[23]。B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）為抗凋亡蛋白，在細胞凋亡調控中起關鍵作用，主要通過延長細胞壽命而導致異常細胞的積聚，進而阻止凋亡的發(fā)生。Bcl-2陽性表達率在慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌的發(fā)展過程中呈上升趨勢，在重度異型增生組中最高，可能是胃癌發(fā)生、發(fā)展中的早期行為，Bcl-2蛋白過度表達使胃癌細胞凋亡受到抑制，從而促進了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[30]。半夏瀉心湯可通過上調PLGC大鼠胃黏膜微環(huán)境P13k的表達，下調Akt、mTOR及HIF-1α表達，從而降低Bcl-2的表達，達到調節(jié)細胞凋亡的作用[27，31]。半夏瀉心湯對癌前病變細胞的增殖和凋亡的平衡調節(jié)作用，可能是其逆轉癌前病變的機制之一。

6.3 半夏瀉心湯調控癌前病變中的炎性反應微環(huán)境 核蛋白基因-κB（NF-κB）和信號轉導及轉錄活化因子3（STAT3）是炎性反應細胞因子與腫瘤增殖和慢性炎性反應持續(xù)相關的重要遞質釋放的主要調控器，對胃癌前病變黏膜微環(huán)境的形成具有調控作用[32]。（STAT3）是STAT家族的重要成員，STAT3持續(xù)激活導致細胞的增殖和凋亡，是公認的癌基因[33]。（NF-κB）在細胞質及細胞核中表達，在正常胃黏膜最低，癌前病變增多，胃癌最高[34]，在胃癌前狀態(tài)中，NF-κB處于高表達狀態(tài)。半夏瀉心湯可顯著降低PLGC大鼠胃黏膜組織NF-κB、STAT3及促炎因子IL-1β的表達，而使炎性反應微環(huán)境得以改善，從而達到治療PLGC的目的[31]。腫瘤壞死因子-a（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）是由巨噬細胞和活化T細胞分泌的具有多種生物學活性的細胞因子，是特異性免疫應答與炎性反應之間的一種重要遞質，是炎性反應趨化因子和激活因子[35]。過量的TNF-α增強微血管壁通透性，黏膜血管內皮細胞反應性，致微血管內凝血，導致細胞破壞，溶酶體漏出，炎性遞質釋放，造成胃黏膜內皮細胞的損傷，使血流減少，從而造成胃黏膜損傷[36]，可作為一種生長因子促進腫瘤細胞生長和轉移。半夏瀉心湯可通過降低大鼠胃黏膜中TNF-α的表達來改善炎性反應微環(huán)境以逆轉PLGC[31]。缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）是廣泛存在于哺乳動物的一種轉錄調節(jié)因子，在正常組織中表達較低，陽性率為26.3%;而在萎縮性胃炎組織，腸化組織和胃癌組織中的表達均較高，可見，HIF-1α在胃黏膜病變的早期已經發(fā)揮了促進作用[37]。彭雪靖等發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可使PLGC大鼠胃黏膜微環(huán)境P13k的表達升高，Akt、mTOR的表達降低，從而使HIF-1α的表達水平降低，最終達到治療甚至逆轉PLGC的目的[27]。

綜上所述，半夏瀉心湯的治療作用可涵蓋胃癌前病變的宏觀現(xiàn)象和微觀現(xiàn)象，對其內在的諸多分子機制均有調節(jié)作用，但如果要其成為涵蓋核心病機的核心方藥，還要從藥理學上有進一步的支持。

7 半夏瀉心湯治療胃癌前病變的藥理學基礎

現(xiàn)代藥理學研究表明，半夏瀉心湯原方中幾種單味藥對于胃腸道皆具一定的調節(jié)作用：君藥半夏[38]具有顯著的抑制胃液分泌的作用，能夠降低胃液酸性，增加腸道蠕動，同時可降低Oddi括約肌張力從而促進膽汁分泌;臣藥干姜[39]含有辛辣成分及揮發(fā)油，可加快局部血液循環(huán)，起到保護創(chuàng)面、促進黏膜愈合的作用[40]。共為臣藥的黃芩[41]、黃連[42]具有一定抗Hp的作用。佐藥人參可提高胃黏膜的屏障及防御功能，預防損傷的發(fā)生;使藥甘草[44]能夠抗炎亦可促進胃黏膜再生[43]。

另外整體方劑組合有利于改善胃腸動力。羅太敏等將實驗分為半夏瀉心湯組和苦降藥組，得出結論：二者促進胃腸動力的作用可能與其能下調ICC中Ca2+濃度及上調ICC中ATP酶的水平有關;ICC內Ca2+濃度的降低、ATP酶水平的上調可能與二者中巴馬汀、小檗堿、黃芩素有關。半夏瀉心湯在藥動學和藥效學方面均優(yōu)于苦降藥組，體現(xiàn)出全方的配伍優(yōu)勢[45]。

網絡藥理學對半夏瀉心湯治療CAG的機制研究，通過蛋白質組網絡分析，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯治療CAG可能與BCL2，PTGS2，TNF，GSTP1，GSTM1等靶點有關。與TNF信號通路，NF-κB信號通路，NOD樣受體信號通路，PI3k/Akt信號通路，Toll樣受體信號通路等有關。半夏瀉心湯治療CAG具有中藥復方多成分-多靶點-多通路的特點。這也是其取得較好臨床療效的基礎[46]。

8 小結

半夏瀉心湯不僅可以有效緩解胃癌前病變的宏觀現(xiàn)象如臨床癥狀，對微觀現(xiàn)象如胃鏡下的黏膜病理也具有治療作用;還可對引起癌前病變的分子機制有一定的逆轉作用，從藥理學上也可以提供相應的支持?？沙醪秸J為寒熱錯雜證可作為胃癌前病變的核心病機，而半夏瀉心湯為核心方藥。這也和文獻的研究結果一致：臨床常發(fā)現(xiàn)CAG伴癌前病變患者常有肝氣郁結、濕濁阻滯、氣滯血瘀、先天稟賦薄弱、后天久勞傷正的表現(xiàn)，可凝練為“郁”“滯”“瘀”“虛”“勞”5種病機變化，但均可以半夏瀉心湯為基礎方加減治療[47]。

這種結合了現(xiàn)代技術研究成果的核心病機推演方式可能更符合中醫(yī)辨證論治的原則，即把所有疾病演變過程中出現(xiàn)的現(xiàn)象均可拿來做證據，對證據進行綜合辨析，找出疾病的主要矛盾進行論治。當然由于疾病的復雜性兼夾癌前狀態(tài)的多樣性，核心病機也會發(fā)生改變，例如慢性萎縮性胃炎合并胃癌前病變，由于動物和人體研究都證實，慢性萎縮性胃炎的胃黏膜都存在血管生成和血液微循環(huán)障礙，胃鏡下表現(xiàn)為黏膜蒼白[48]，可能核心病機機會成為寒熱錯雜夾瘀血。所以基于核心病機推演的核心方藥必須隨著疾病的兼夾病機和疾病演變做相應調整才能起到最佳的臨床效果。

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（2020-01-02收稿 責任編輯：王明）