李燕云 王豐梅

【摘要】胃癌（GC）作為癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，備受關(guān)注。胃癌在不同患者中異質(zhì)顯著，對(duì)胃癌進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆诸?lèi)和個(gè)體化治療至關(guān)重要。EB病毒相關(guān)性胃癌（EBV-associated gastric carcinoma，EBVaGC）約占胃癌的9%，因其具有獨(dú)特的臨床病理特征而引起大家的廣泛關(guān)注。隨著大量研究發(fā)現(xiàn)EBVaGC存在程序性死亡分子-配體1（PD-L1）的過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，突出了EBV作為免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物的潛力。本文從PD-L1在EBVaGC中的過(guò)表達(dá)、PD-1/PD-L1相互作用逃避免疫應(yīng)答、免疫抑制劑在EBVaGC中的應(yīng)用等方面對(duì)國(guó)內(nèi)外的研究現(xiàn)狀做一綜述，希望能對(duì)相關(guān)人員的研究工作提供參考資料。

【關(guān)鍵詞】EBVaGC;PD-1/PD-L1;免疫抑制劑

【中圖分類(lèi)號(hào)】R735.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2020.30..01

早期胃癌患者，通常采用內(nèi)鏡黏膜剝離治療。而晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者對(duì)手術(shù)治療及化療的療效并不理想，五年生存率低。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)治療成為晚期胃癌患者治療的熱門(mén)。其中EBVaGC因具有獨(dú)特的臨床、病理和分子特征，預(yù)后良好并有望成為免疫治療的適宜群體而受到廣泛關(guān)注。

1 EBVaGC概述

Yanagi A等人闡明了日本近十年來(lái)EBVaGC的臨床病理特征，EBVaGC患者的平均年齡低、男性常見(jiàn)、多見(jiàn)于上中胃、早期EBVaGC發(fā)生率較高、以黏膜下浸潤(rùn)為主、淋巴管浸潤(rùn)較少、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相似。EBVaGC的特點(diǎn)是PIK3CA反復(fù)突變，DNA極度甲基化，JAK2、PD-L1和PD-L2各有過(guò)表達(dá)。因此，去甲基化劑、PI3K或JAK2抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等可能是治療EBVaGC的有效藥物。

2 PD-L1在EBVaGC中的表達(dá)

EB病毒感染與胃癌患者PD-L1的高表達(dá)有關(guān)[1]。EBVaGC由感染EB病毒的胃上皮細(xì)胞克隆生長(zhǎng)組成，EBV-DNA以游離體形式存在于每個(gè)癌細(xì)胞細(xì)胞核中。據(jù)研究報(bào)導(dǎo)，三分之一的EBVaGC病例在癌細(xì)胞中表達(dá)PD-L1，與其它胃癌亞型相比，其表達(dá)頻率明顯增高。EBVaGC的腫瘤組織伴有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，其中包含大量的干擾素-γ。先前在EBVaGC細(xì)胞系中的研究報(bào)道，SNU719和NCC24細(xì)胞都表達(dá)PD-L1，并且干擾素-γ上調(diào)了PD-L1的表達(dá)。外泌體形式的病毒基因組可以直接誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)，也可以通過(guò)潛在基因如EBNA1、LMP-2A、EBERs或EBV microRNAs的表達(dá)增加，間接誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)。

3 EBVaGC通過(guò)PD-1/PD-L1相互作用介導(dǎo)免疫逃逸

PD-L1的過(guò)度表達(dá)已被報(bào)道為EBVaGC的特征之一。利用EBVaGC細(xì)胞系，首次報(bào)道了EBVaGC細(xì)胞表達(dá)PD-L1強(qiáng)烈抑制T細(xì)胞增殖[2]。程序性死亡受體-1（PD-1）和程序性死亡配體-1（PD-L1）軸是腫瘤細(xì)胞逃避宿主免疫監(jiān)視的免疫檢查點(diǎn)途徑之一。PD-L1表達(dá)在癌細(xì)胞上，并與免疫細(xì)胞表面的認(rèn)知受體PD-1結(jié)合，下調(diào)腫瘤微環(huán)境中腫瘤特異性T細(xì)胞的活性，從而有助于腫瘤逃避宿主的免疫監(jiān)視。

4 免疫治療

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[2]，PD-L1在EBVaGC細(xì)胞系中表達(dá)，然后將EBVaGC細(xì)胞系與PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞共培養(yǎng)，結(jié)果EBVaGC細(xì)胞周?chē)腡細(xì)胞發(fā)生G0/G1期阻滯。高表達(dá)PD-L1的EBVaGC細(xì)胞抑制T細(xì)胞增殖，抗PD-L1抗體處理EBVaGC可部分取消T細(xì)胞G0/G1期阻滯。這些發(fā)現(xiàn)表明抗PD-L1抗體可能用于EBVaGC的治療。Pembrolizumab和nivolumab是最先靶向PD-1的兩種單克隆抗體，從而干擾PD-1和PD-L1之間的相互作用。Kim等人最近的一項(xiàng)II期試驗(yàn)顯示，pembrolizumab在EBV陽(yáng)性腫瘤患者中具有持久的生存益處。綜上所述，EBVaGC可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的合適靶點(diǎn)。

5 總 結(jié)

我們應(yīng)該利用EBVaGC獨(dú)特的臨床病理和分子特征來(lái)改善患者的預(yù)后。已知PD-L1陽(yáng)性特征可以通過(guò)免疫治療有效地靶向[3]。然而免疫檢查點(diǎn)抑制劑的具體療效及適宜人群需要更多的臨床試驗(yàn)的總結(jié)和實(shí)踐。

參考文獻(xiàn)

[1] Liu Xiaoqiao，Choi Min Gew，Kim Kyung et al.High PD-L1 expression in gastric cancer （GC） patients and correlation with molecular features.[J].Pathol.Res.Pract.，2020，undefined：152881.

[2] Sasaki Sho，Nishikawa Jun，Sakai Kohei et al.EBV-associated gastric cancer evades T-cell immunity by PD-1/PD-L1 interactions.[J].Gastric Cancer，2019，22：486-496.

[3] Kang Byung Woog，Baek Dong Won，Kang Hyojeung et al.Novel Therapeutic Approaches for Epstein-Barr Virus Associated Gastric Cancer.[J].Anticancer Res.2019，39：4003-4010.