曹濤 朱海宏

【摘要】肝纖維化（HF）過(guò)程由多種通路及因子參與，肝星狀細(xì)胞（HSC）及TGF-β1/Smad途徑在其中發(fā)揮重要作用。肝受到致病因素作用后通過(guò)TGF-β1/Smad信號(hào)通路，促進(jìn)HSC活化并分泌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），ECM過(guò)度沉積致HF。研究證實(shí)TGF-β1 /Smads信號(hào)通路同時(shí)介導(dǎo)HF的促進(jìn)及抑制作用，故TGF-β1/Smads信號(hào)通路成為HF研究熱點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】肝纖維化;TGF-β1;Smad蛋白

【中圖分類(lèi)號(hào)】R575 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2020.30..01

肝在收到持續(xù)性傷害性刺激（如：病毒、寄生蟲(chóng)等）時(shí)，伴發(fā)系列微環(huán)境改變，激活HSC，多種信號(hào)通路及因子共同作用介導(dǎo)HSC轉(zhuǎn)化為肝成纖維細(xì)胞（MFB），并合成大量ECM，其過(guò)度沉積導(dǎo)致HF。

1 TGF-β1/Smad 信號(hào)通路

TGF-β蛋白是一種調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化、遷移和凋亡以及調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)基因表達(dá)等作用的同源二聚體蛋白分子，其超族成員包括：骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）、TGF-βs、激活素（activins）、抑素（inhibins）等，目前發(fā)現(xiàn)TGF-β亞型主要由TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3三種組成，其中TGF-β1生理效應(yīng)最強(qiáng)，其功能相對(duì)TGF-β2、TGF-β3更多，成為研究的關(guān)注熱點(diǎn)。

2 Smads信號(hào)家族

2.1 Smad2/3

Smad2/3具有高度結(jié)構(gòu)相似性，但Smad2在HF中起保護(hù)作用，而Smad3過(guò)表達(dá)顯示了相反作用。

2.2 Smad4

Smad4是共同調(diào)節(jié)型 Smads，與Smad2/3相互作用參與TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)。

2.3 BMP-7與Smad1/5/8

BMP-7與TGF-β具有相似結(jié)構(gòu)及相同下游信號(hào)途徑，但彼此相互調(diào)節(jié)以維持生物學(xué)活性。有實(shí)驗(yàn)[1]發(fā)現(xiàn)BMP-7在小鼠HF模型中呈現(xiàn)先升高后降低的變化趨勢(shì)，而TGF-β隨著纖維化程度呈正相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明了BMP-7與TGF-β通路的聯(lián)系。

2.4 Smad7

Smad7是一種抑制性Smad，可多種途徑抑制TGF-β1/smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。泛素化是通過(guò)泛素-蛋白水解酶復(fù)合體通路（UPP）發(fā)揮蛋白質(zhì)翻譯后修飾并降解的重要途徑之一，而Smurf2屬于泛素連接酶E3的一種，通過(guò)介導(dǎo)TGF-β1 /Smad 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與HF的發(fā)展。

2.5 Smad與其他通路

盡管R-Smads可被膜結(jié)合受體上的激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化，同時(shí)也被其他途徑的激酶磷酸化， MAPK和NF-κB通路都是與Smads通路相關(guān)的關(guān)聯(lián)通路，從其他信號(hào)通路對(duì)Smad因子進(jìn)行調(diào)控，也可控制HF的發(fā)展。

3 RNA與TGF-β/Smad

在HF中，HSC可被多種因子激活，TGF-β1是主要因子之一。而一些研究表明，微小RNA（miRNA）及長(zhǎng)非編碼RNA等RNA途徑，也可通過(guò)tgf-β1/smad通路，在HF中發(fā)揮作用。

Tao L等人[2]在實(shí)驗(yàn)中使用SB431542（ALK-5的選擇性抑制劑）來(lái)干擾初級(jí)人類(lèi)HSC（hHSC）和LX2細(xì)胞中的TGF-β1途徑，并隨后評(píng)估其對(duì)miR-942誘導(dǎo)的影響，發(fā)現(xiàn)ALK-5的活性需要miR-942的上調(diào)。過(guò)量果糖的攝入降低了miR-375-3p的表達(dá)，并激活了TGF-β1/Smad信號(hào)通路，給與異甘草酸鎂[3]可減輕高果糖誘導(dǎo)的EMT和大鼠HF，并增加了miR-375-3p表達(dá)，從而抑制了TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)。

4 小 結(jié)

早期HF進(jìn)行干預(yù)能一定程度上抑制纖維化。在HF中，TGF-β/Smad通路扮演重要角色。免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-10，氧化應(yīng)激，微囊蛋白1（caveolin-1）及各種藥物治療等，均通過(guò)抑制第一類(lèi)受體調(diào)節(jié)Smad及第二類(lèi)共同調(diào)節(jié)Smad，促進(jìn)第三類(lèi)抑制性Smad發(fā)揮抗HF作用。重點(diǎn)傾向于對(duì)Smad3、Smad4的抑制，和對(duì)Smad2、Smad7的促進(jìn)兩大方向的研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Zou G L，Zuo S，Lu S，et al.Bone morphogenetic protein-7 represses hepatic stellate cell activation and liver fibrosis via regulation of TGF-β/Smad signaling pathway[J].World J Gastroenterol，2019，25（30）：4222-4234.

[2] Tao L，Xue D，Shen D，et al.MicroRNA-942 mediates hepatic stellate cell activation by regulating BAMBI expression in human liver fibrosis[J]. Arch Toxicol，2018，92（9）：2935-2946.

[3] Yang Y Z，Zhao X J，Xu H J，et al.Magnesium isoglycyrrhizinate ameliorates high fructose-induced liver fibrosis in rat by increasing miR-375-3p to suppress JAK2/STAT3 pathway and TGF-β1/Smad signaling[J].Acta Pharmacol Sin，2019，40（7）：879-894.