石家莊市中醫(yī)院

樊玉珠 王春亮 梁貴廷 段俊紅 魏 萱 謝秋芳 胡小芝 李立爽(石家莊 050051)

提要 目的：評價(jià)逐瘀固本方治療腎虛血瘀型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)的臨床療效，并探討其可能的治療機(jī)制。方法：采用隨機(jī)數(shù)字表按1∶1 將納入患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各40例患者(80只眼睛)。2組均依照中國糖尿病防治指南原則進(jìn)行常規(guī)藥物治療，在此基礎(chǔ)上，觀察組給予逐瘀固本方口服，每日1 劑，每日2 次。2組均連續(xù)治療3個(gè)月，比較2組治療前后中醫(yī)證候積分、視網(wǎng)膜電圖隱含期、電反應(yīng)振幅、不同刺激之間的瞳孔面積比、DR評分、血清總抗氧化能力(TAC)、白介素-6(IL-6)變化。結(jié)果：與本組治療前對比，治療后觀察組中醫(yī)證候積分明顯下降(P<0.05)，對照組無明顯變化(P>0.05)；2組治療后對比，觀察組中醫(yī)證候積分明顯下降(P<0.05)。與本組治療前對比，治療后2組視網(wǎng)膜電圖隱含期、DR評分均明顯下降(P<0.05)，不同刺激之間的瞳孔面積比、電反應(yīng)振幅均明顯增高(P<0.05)；2組治療后對比，觀察組視網(wǎng)膜電圖隱含期、DR評分均明顯下降(P<0.05)，不同刺激之間的瞳孔面積比、電反應(yīng)振幅明顯增高(P<0.05)；與本組治療前對比，觀察組血清TAC明顯升高、IL-6明顯下降(P<0.05)，對照組無明顯變化(P>0.05)；2組治療后對比，觀察組TAC明顯升高、IL-6明顯下降(P<0.05)。結(jié)論：逐瘀固本方對腎虛血瘀型NPDR有較好療效，能改善患者癥狀，減輕血清氧化應(yīng)激水平，提高患眼視功能。

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致工作年齡人群失明的最主要疾病之一。[1]近1/3的糖尿病患者患有不同程度的DR，其中近1/10的DR患者的視力將受到威脅。因此，制定有效的預(yù)防策略、早期診斷和規(guī)范化治療刻不容緩。[2-3]既往研究結(jié)果證實(shí)，定期隨診，接受眼部手術(shù)，可避免90%患者視力嚴(yán)重下降。[4]但有創(chuàng)治療及長期口服西藥降低了部分患者的治療依從性。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相比，中醫(yī)在防治DR方面優(yōu)勢明顯。逐瘀固本方是我科梁貴廷主任臨床數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，可顯著改善NPDR癥狀。為了解逐瘀固本方治療腎虛血瘀型NPDR的效果，筆者開展了本項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年2月至2019年12月就診于石家莊市中醫(yī)院內(nèi)分泌科及眼科明確診斷為NPDR的患者。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入受試者共80例。采用隨機(jī)數(shù)字表按1∶1 將納入患者隨機(jī)分為觀察組和對照組。觀察組40例(80只眼)，男24例，女16例；年齡(49.21±6.21)歲；最佳校正視力0.70±0.09；DR病程(4.32±1.67)年；DRⅠ期22只眼、DRⅡ期38只眼、DR期Ⅲ20只眼；入組時(shí)使用降糖藥物為二甲雙胍(比例100%)、二肽基肽酶4抑制劑(比例75%)、胰島素(比例70%)。對照組40例(80只眼)，男22例，女18例；年齡(51.37±5.32)歲；最佳校正視力0.64±0.07；DR 病程(4.68±1.83)年；DR I期26 只眼、DR II期36 只眼、DR III期18只眼；入組時(shí)使用降糖藥物為二甲雙胍(比例100%)、二肽基肽酶4抑制劑(比例67%)、胰島素(比例60%)。2組患者在性別、年齡、病程及降糖藥物使用方面比較差異無顯著性(P>0.05)。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已對本項(xiàng)研究進(jìn)行相關(guān)審查，并批準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲；(2)符合2型糖尿病同時(shí)符合NPDR[5]；(3)符合腎虛血瘀型DR的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[6-7]；(4)具有知情同意力。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他疾病所致視網(wǎng)膜病變或白內(nèi)障等嚴(yán)重影響視力的疾?。?2)合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重內(nèi)外科疾病、精神疾病者以及不能配合檢查的患者；(3)糖化血紅蛋白大于9%的持續(xù)性高血糖患者；(4)房角關(guān)閉或高眼壓者。

1.3 研究方法 2組患者基礎(chǔ)治療均按照2017年《中國2型糖尿病防治指南》[5]進(jìn)行基礎(chǔ)治療。具體藥物種類及方法：二甲雙胍( 格華止，上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)ABR2207) ，口服，0.5 g/次，3次/d；西格列汀( 捷諾維，杭州默沙東制藥有限公司，批號(hào)J20140095) 口服，0.1 g/次，1次/d；德谷胰島素[諾和達(dá)，諾和諾德(中國)制藥有限公司，批號(hào)J20171096] 皮下注射，16單位/次，1次/d；羥苯磺酸鈣片(奧地利依比威藥品有限公司生產(chǎn)，JE4463)，口服，0.5 g(1片)/次，3次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上給予逐瘀固本方口服，具體處方：丹參、三七各10 g，黃芪20 g，生地黃、杜仲、續(xù)斷、紫河車、熟地黃、青葙子、密蒙花各10 g。由石家莊市中醫(yī)院醫(yī)院制劑室將上方制成顆粒劑型，1劑/d，早晚2次分服。2組連續(xù)治療3個(gè)月。在藥物治療基礎(chǔ)上，對2組入組患者進(jìn)行糖尿病教育，監(jiān)測血糖，根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整相關(guān)降糖藥物劑量。在研究過程中嚴(yán)格要求受試者禁止應(yīng)用其他治療藥物。

1.4 評價(jià)指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候積分：此項(xiàng)指標(biāo)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]制定腎虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：雙眼視物模糊，頭暈，腰膝痠耎。中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中癥狀量化表對主癥按照輕重給予0、2、4、6評分，癥狀越重，評分越高，比較2組證候積分。

1.4.2 視功能指標(biāo)：采用RETeval免散瞳視覺電生理檢測系統(tǒng)對受試者行閃光視網(wǎng)膜電圖(ERG)檢查。采用“DR評估方案”模式[8]，在16 Td·s、32 Td·s的閃光刺激下的實(shí)時(shí)測量瞳孔大小、電反應(yīng)時(shí)間(隱含期)、電反應(yīng)振幅。系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算16 Td·s刺激與32 Td·s刺激之間的瞳孔面積比，并根據(jù)患者年齡及上述指標(biāo)計(jì)算DR評分。DR評分正常結(jié)果為7.1～19.9分，≥20分為異常結(jié)果。[8]比較治療前后16 Td·s刺激、32 Td·s刺激的瞳孔面積比、電反應(yīng)振幅、電反應(yīng)時(shí)間(隱含期)以及DR評分。

1.4.3 生化指標(biāo)：觀察治療前后血清總抗氧化能力(TAC)，白介素-6(IL-6)變化。治療前后空腹采集肘靜脈血3 mL，以3 000 r /min 的速度離心后留置血清于-80℃冰箱中待測。血清TAC測定采用FRAP法測定，血清IL-6測定采用法酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，使用上海信裕生物科技有限公司試劑盒，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.4.4 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]制定本試驗(yàn)研究療效標(biāo)準(zhǔn)。(1)顯效：臨床癥狀顯著改善，中醫(yī)癥狀積分減分率≥70%；(2)有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)癥狀積分減分率<70%；(3)無效：臨床癥狀無改善，中醫(yī)癥狀積分減分率<30%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前、后的視功能情況比較 2組治療前隱含期、振幅、瞳孔面積比、DR評分差異均無顯著性(P>0.05)。治療后，2組隱含期、DR評分均顯著下降(P<0.05)，2組瞳孔面積比、振幅均顯著升高(P<0.05)；治療后，2組進(jìn)行比較，觀察組隱含期、DR評分均較對照組顯著下降(P<0.05)，瞳孔面積比、振幅均顯著升高(P<0.05)。詳見表1。

表1 2組NPDR腎虛血瘀型患者視功能治療前后比較

2.2 2組患者治療前、后的生化指標(biāo)情況比較 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)如表2所示，2組患者治療前血清TAC和IL-6水平差異無顯著性(P>0.05)。治療后，觀察組TAC顯著增高、IL-6顯著降低(P<0.05)，差異具有顯著性；對照組TAC和IL-6無顯著變化(P>0.05)。2組治療后比較，觀察組TAC顯著增高、IL-6顯著降低(P<0.05)，差異具有顯著性。

表2 2組NPDR腎虛血瘀型患者生化指標(biāo)治療前后比較

2.3 2組患者治療前、后的中醫(yī)臨床療效及證候評分情況比較 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)如表3所示，2組治療前中醫(yī)證候積分差異無顯著性(P>0.05)。治療后，觀察組中醫(yī)證候積分顯著下降(P<0.05)，證候得到明顯改善，而對照組證候積分未顯著下降(P>0.05)，證候改善不明顯；2組治療后比較，觀察組中醫(yī)證候積分較對照組下降顯著(P<0.05)。2組中醫(yī)臨床療效比較，觀察組總有效率77.5%(31/40)，對照組為17.5%(7/40)，觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表3 2組NPDR腎虛血瘀型患者中醫(yī)證候積分治療前后比較

3 討論

DR在中醫(yī)學(xué)中稱消渴目病，屬中醫(yī)“暴盲”“視瞻昏渺”“云霧移睛”等范疇。《外臺(tái)秘要》謂:“三消者，本起于腎虛。”“消渴者，原其發(fā)動(dòng)此則腎虛所致?！敝赋瞿I虛是消渴病主要的病因?！蹲C治要訣》有言：“三消久之，精血既虧，或目無所見，或手足偏廢……”指出腎之精血虧虛可導(dǎo)致消渴目病?！把B(yǎng)水，水養(yǎng)膏，膏護(hù)瞳神，氣為運(yùn)用，神則維持”，《審視瑤函》指出目之所以能明視萬物，是通過絡(luò)脈滲灌氣血的作用得以實(shí)現(xiàn)。若腎氣虧虛鼓動(dòng)無力，則血虧脈道不利而成血瘀；或腎精虧虛，脈絡(luò)不榮而干血內(nèi)阻形成血瘀。[9]我科梁貴廷主任根據(jù)多年治療NPDR的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，提出NPDR的基本病機(jī)為腎虛血瘀，腎精氣虧虛，虛久則血脈瘀阻。腎虛為本，瘀血為標(biāo)，貫穿本病的全過程。并據(jù)此創(chuàng)新提出補(bǔ)腎精、逐瘀血的治療原則。因腎藏元陰元陽，故用杜仲、續(xù)斷溫陽補(bǔ)腎，配伍紫河車、熟地黃、生地黃滋補(bǔ)腎陰，符合陰陽互根互用的中醫(yī)理念?！皻鉃檠畮洠瑲庑袆t血行”，故用黃芪補(bǔ)氣，丹參、三七活血。青葙子與密蒙花可清肝明目，與黃芪配伍，則其明目的藥性可借黃芪補(bǔ)氣升陽之功上達(dá)雙目；與熟地黃、紫河車等配伍可柔肝明目，且能制衡熟地黃、紫河車等燥熱之性，使該方陰陽協(xié)調(diào)，水火既濟(jì)。本研究發(fā)現(xiàn)逐瘀固本方能顯著改善NPDR患者的中醫(yī)證候評分，與該方用藥攻補(bǔ)兼施、直達(dá)腎虛血瘀型NPDR患者的病因病機(jī)有關(guān)。

DR的病理生理機(jī)制是多因素交互作用的，主要包括高糖毒性導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、視網(wǎng)膜微血管周細(xì)胞丟失、局部炎癥因子表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)激活、細(xì)胞缺氧和氧化應(yīng)激損傷、毛細(xì)血管-視網(wǎng)膜屏障損傷、視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變以及誘導(dǎo)新生血管生成等。[10-13]有研究發(fā)現(xiàn)，DR患者的氧化應(yīng)激水平較之于無DR的糖尿病患者和正常健康人群均升高[14]，提示氧化應(yīng)激水平與DR 進(jìn)展的明確相關(guān)，且為其重要的危險(xiǎn)因子之一。氧化應(yīng)激增強(qiáng)可以通過caspase-3 促進(jìn)視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡, 而抗氧化劑可以抑制該通路的活性。[15]血清TAC可以清楚地顯示糖尿病微血管病變患者抗氧化防御能力，并且比單個(gè)的抗氧化指標(biāo)測定能更好地反應(yīng)肌體的抗氧化能力。[16]而IL-6作為炎癥因子，可直接或通過間接途徑誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)而增加視網(wǎng)膜血管通透性和新生血管生成。[17]通過本研究，我們發(fā)現(xiàn)腎虛血瘀型NPDR患者總抗氧化能力下降，IL-6水平升高，提示氧化應(yīng)激水平和炎癥因子增加是導(dǎo)致視功能受損的原因之一。目前指南推薦DR的早期診斷、早期治療可顯著減少失明的風(fēng)險(xiǎn)。閃光ERG可應(yīng)用于DR的早期診斷和監(jiān)測，其特征性參數(shù)包括電反應(yīng)時(shí)間(隱含期)和電反應(yīng)振幅。在視網(wǎng)膜細(xì)胞代謝功能正常時(shí)，電反應(yīng)時(shí)間(隱含期)為正常狀態(tài)，而隨著視網(wǎng)膜細(xì)胞功能逐漸下降，隱含期會(huì)逐漸延長。而電反應(yīng)振幅在可以反應(yīng)正常視網(wǎng)膜細(xì)胞的數(shù)量，電反應(yīng)振幅下降表示視網(wǎng)膜正常細(xì)胞的數(shù)量下降，提示出現(xiàn)細(xì)胞凋亡。目前針對NPDR的治療，主要是在良好地控制血糖、血壓和血脂的基礎(chǔ)上，選擇抗血管內(nèi)皮生長因子抑制劑、糖皮質(zhì)激素、蛋白激酶C抑制劑、抗氧化物等，但單純的西藥治療效果往往不夠理想，而中藥具有多靶點(diǎn)的作用，能有效延緩和阻滯DR進(jìn)展，因此多采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方法。本研究發(fā)現(xiàn)逐瘀固本方顯著改善患者的視功能，使隱含期、DR評分顯著下降，瞳孔面積比、振幅顯著升高，并升高TAC、降低IL-6水平，提示逐瘀固本方可能通過抗氧化應(yīng)激、降低炎癥因子損傷發(fā)揮治療腎虛血瘀型NPDR的作用。研究發(fā)現(xiàn)，三七的有效成分三七三醇皂苷可能通過抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Nogo受體的表達(dá)，抑制視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激，從而保護(hù)糖尿病視網(wǎng)膜。[18]熟地黃中的熟地黃多糖能對受試小鼠肝臟和血清中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性具有一定增強(qiáng)作用，對肝臟和血清中的丙二醛具有明顯降低效果，提示熟地黃多糖具有抗氧化作用。[19]丹參的有效成分丹酚酸能降低糖尿病肥胖大鼠的IL-6水平，抑制慢性炎癥、防止脂質(zhì)過氧化，改善視網(wǎng)膜病理形態(tài)。[20]黃芪中黃芪多糖有抑制脂多糖誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞株THP21中IL-6的表達(dá)及分泌的作用。[21]總之，逐瘀固本方謹(jǐn)守NPDR患者“腎虛血瘀”的病機(jī)特點(diǎn)，治療NPDR取得了較好的效果，但是藥物作用的具體機(jī)制尚需后期多中心、大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)。