朱正陽(yáng) *，王 成*，姜辰一，趙福軍 ,

1. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科，上海200080；2. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院，上海200080；3. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院泌尿外科，上海200080； 4. 新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院泌尿外科，喀什 844000

近年來(lái)，RNA表觀遺傳修飾相關(guān)調(diào)節(jié)分子及其作用機(jī)制在惡性腫瘤中的作用逐漸被認(rèn)知。各類RNA修飾都能對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生一定影響，其中RNA N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）異常修飾及其修飾相關(guān)分子的異常表達(dá)與白血病、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展相關(guān)[1]。然而，其中的機(jī)制仍未完全闡明。在RNA m6A異常修飾促進(jìn)惡性腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)和治療抵抗的過(guò)程中，腫瘤干細(xì)胞可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。

腫瘤干細(xì)胞理論的核心在于惡性腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性和層級(jí)結(jié)構(gòu)：具有干性的惡性腫瘤細(xì)胞逐級(jí)分化生成異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞，或者分化較好的腫瘤細(xì)胞去分化為腫瘤干細(xì)胞，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[2]。研究[3]表明腫瘤干細(xì)胞能通過(guò)調(diào)節(jié)微環(huán)境、自噬等多種機(jī)制逃避免疫監(jiān)視及避免氧化磷酸化來(lái)抵抗治療。一定比例的腫瘤干細(xì)胞還能在放射治療和化學(xué)治療中保持靜息態(tài)以降低細(xì)胞損傷，并在治療后重新進(jìn)入細(xì)胞周期，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[4]。

惡性腫瘤細(xì)胞在層級(jí)分化或去分化的過(guò)程中，表觀遺傳改變及其相關(guān)調(diào)控分子的異常表達(dá)常常促進(jìn)腫瘤惡化。作為RNA表觀遺傳修飾的重要形式之一，RNA m6A異常修飾是否能影響腫瘤干細(xì)胞在抗腫瘤治療中的抗性，進(jìn)而引起腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)？本文即以腫瘤干細(xì)胞為紐帶，綜述了相關(guān)研究進(jìn)展，以探討mRNA m6A修飾與腫瘤發(fā)生、發(fā)展之間的聯(lián)系。

1 RNA m6A修飾

表觀遺傳修飾廣泛存在于DNA、RNA中，其中RNA的表觀遺傳修飾極其豐富。近年來(lái)已發(fā)現(xiàn)N1-甲基腺嘌呤（N1-methyladenosine，m1A）、N5-甲基胞嘧啶（N5-methylcytosine，m5C）、N7-甲基鳥(niǎo)嘌呤（N7-methylguanine，m7G）、m6A、2′-O-甲基化（2′-O-methylation，2′OME）等多種修飾[5]。m6A修飾是較常見(jiàn)的RNA表觀遺傳修飾形式，一般發(fā)生于高度保守的RNA區(qū)域，在mRNA的終止密碼子、3′端非翻譯區(qū)（untranslated region，UTR）以及長(zhǎng)外顯子處富集。

1.1 RNA m6A修飾的調(diào)控

RNA m6A修飾在人體組織內(nèi)廣泛存在且高度保守。m6A修飾可逆，由甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白3（methyltransferaselike protein 3，METTL3）、METTL14與其調(diào)控蛋白腎母細(xì)胞瘤1-相關(guān)蛋白（Wilms tumor 1-associating protein，WTAP）、病毒樣m6A甲基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)蛋白（vir like m6A methyltransferase associated，VIRMA）、RNA 結(jié)合基序蛋白 15（RNA-binding protein 15，RBM15）、 鋅 指 CCCH域 蛋 白 13（zinc finger CCCH domain-containing protein 13，Zc3H13）組成的甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體催化修飾，由去甲基化酶脂肪和肥胖相關(guān)蛋白（fat mass and obesityassociated protein，F(xiàn)TO）、α- 酮戊二酸依賴型加雙氧酶同源 物 5（α-ketoglutarate-dependent dioxygenase homolog 5，ALKBH5 ）催化去除修飾，受m6A結(jié)合蛋白YTH結(jié)構(gòu)域家族蛋白1/2/3（YTH domain-containing family protein 1/2/3，YTHDF1/2/3）、胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA 結(jié)合蛋白1/2/3（insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1/2/3 ，IGF2BP1/2/3）等讀取并調(diào)節(jié)。真核細(xì)胞內(nèi)RNA m6A修飾由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體在核內(nèi)完成，復(fù)合體核心由METTL3、METTL14組成，其中METTL3是催化核心，METTL14起協(xié)同、穩(wěn)定作用[6-7]。WTAP是其主要調(diào)控蛋白，能夠促進(jìn)復(fù)合體合成，介導(dǎo)其募集[8]。VIRMA可以影響WTAP的功能，RBM15、Zc3H13能夠促進(jìn)WTAP定位于特定的核內(nèi)mRNA[5,9]。去甲基化酶FTO、ALKBH5均屬于Fe（Ⅱ）和α- 酮戊二酸依賴型加雙氧酶（α-ketoglutarate-dependent dioxygenase，AlkB）家族，都以單鏈RNA為主要底物。FTO可以催化單鏈RNA中的m6A氧化去甲基化，ALKBH5則能夠直接將m6A轉(zhuǎn)化為腺苷，并且抑制被修飾的mRNA出核轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝，促進(jìn)其加工因子聚集[10-11]。YTHDF和IGF2BP可以讀取m6A修飾，進(jìn)而影響mRNA的翻譯、轉(zhuǎn)運(yùn)、剪切、分解等[6,9]。

1.2 RNA m6A修飾的功能

作為RNA的主要修飾方式，多種重要生理功能的調(diào)節(jié)與m6A修飾有關(guān)。細(xì)胞層面上，m6A修飾參與調(diào)控各種RNA的加工、降解及翻譯。組織層面上，m6A修飾參與特定組織的分化、發(fā)育，還會(huì)影響能量平衡的調(diào)節(jié)。在人乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-231）中敲減METTL3導(dǎo)致成熟微小RNA（microRNA，miRNA）合成水平降低[12]；FTO與METTL3共同調(diào)節(jié)3′UTR長(zhǎng)度和RNA可變剪切[13]。在卵母細(xì)胞中敲除YTH （YT521-B homology） 結(jié)構(gòu)域蛋白 1（YTH domain-containing 1，YTHDC1）可導(dǎo)致mRNA可變剪切出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷[14]。m6A修飾參與RNA可變剪切的調(diào)節(jié)，在外顯子剪切增強(qiáng)子區(qū)域的m6A修飾促進(jìn)富含絲氨酸/精氨酸剪接因子2（serine/arginine-rich splicing factors 2，SRSF2）與mRNA結(jié)合，能夠增加外顯子表達(dá)[15]。m6A修飾參與RNA翻譯，位于3′或5′UTR的m6A修飾可以與翻譯起始因子真核起始因子3（eukaryotic initiation factor 3，eIF3）、80 kDa核帽結(jié)合蛋白（80 kDa nuclear cap-binding protein，CBP80）和真核起始因子4E（eukaryotic initiation factor 4E，eIF4E）相互作用，促進(jìn)RNA翻譯啟動(dòng)[16]；YTHDF1促進(jìn)核糖體與m6A修飾的mRNA結(jié)合，促進(jìn)翻譯[17]；YTHDF3配合YTHDF1、YTHDF2發(fā)揮作用，并在m6A修飾驅(qū)動(dòng)的環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）翻譯初始階段起作用[18-19]。m6A修飾降低mRNA穩(wěn)定性，參與RNA降解，YTHDF2介導(dǎo)m6A修飾的mRNA降解[20]。m6A修飾影響T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，m6A修飾通過(guò)白細(xì)胞介素7（interleukin-7，IL-7） /信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白5（signal transducer and activator of transcription 5，STAT5）/細(xì)胞因子信號(hào)抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）通路控制T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，m6A修飾的減少抑制幼稚T細(xì)胞增殖分化，維持細(xì)胞自我更新[21]。m6A修飾調(diào)節(jié)精子形成，其缺失會(huì)導(dǎo)致二倍體精原細(xì)胞生成精子受阻[22]。m6A修飾影響胚胎發(fā)育，通過(guò)抑制干性基因如NANOG、性別決定相關(guān)基因簇 2（sex determining region Y-box 2，SOX2）以及IGFBP的mRNA的穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)各類譜系標(biāo)志物表達(dá)，誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞分化[23]；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）也能通過(guò) m6A修飾依賴途徑促進(jìn)神經(jīng)外胚層發(fā)育[24]。m6A修飾幫助細(xì)胞產(chǎn)生熱休克應(yīng)激，在熱休克應(yīng)激下，m6A可以優(yōu)先修飾于應(yīng)激誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的熱休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）mRNA的5′UTR處，促進(jìn)非cap依賴型翻譯的啟動(dòng)[25]。

2 m6A異常修飾與腫瘤發(fā)生、發(fā)展

m6A修飾不僅生理作用豐富，其異常修飾在惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中也起到了相當(dāng)重要的作用。并且m6A修飾在不同類型的腫瘤細(xì)胞中可以發(fā)揮完全相反的作用。

一些研究顯示，m6A修飾的異常下調(diào)可能促進(jìn)腫瘤發(fā)生與進(jìn)展。在急性髓細(xì)胞性白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）患者攜帶基因突變的造血細(xì)胞中，F(xiàn)TO過(guò)表達(dá)促進(jìn)異常造血細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡[26]。FTO減少致癌基因MYC的mRNA 5′端及外顯子中的m6A修飾，抑制YTHDF2介導(dǎo)的RNA降解，提高對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)表達(dá)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生[27]。在急性早幼粒細(xì)胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）的異常造血細(xì)胞中，F(xiàn)TO抑制錨蛋白重復(fù)序列與SOCS盒蛋白2（ankyrin repeat and SOCS box protein 2，ASB2）和視黃酸受體α（retinoic acid receptor α，RARA）表達(dá)，增強(qiáng)致癌基因介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和白血病發(fā)生[26]。在肺鱗狀細(xì)胞癌中，F(xiàn)TO促進(jìn)髓樣鋅指蛋白1（myeloid zinc finger 1，MZF1）表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、侵襲[28]。在肝細(xì)胞癌中，METTL14下調(diào)導(dǎo)致miR-126的前體RNA上m6A修飾減少，造成DiGeorge綜合征危象區(qū)蛋白8（DiGeorge syndrome critical region 8，DGCR8）對(duì)其識(shí)別和結(jié)合的能力下降，使參與腫瘤轉(zhuǎn)移的成熟miR-126水平明顯下調(diào)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[29]。在黑色素瘤中，F(xiàn)TO的異常上調(diào)使C-X-C趨化因子受體4（C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4）和SOX10的轉(zhuǎn)錄片段m6A修飾減少，抑制YTHDF2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄片段降解，促進(jìn)蛋白質(zhì)表達(dá)，介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[30]。

與之相對(duì)應(yīng)，另一些研究報(bào)道m(xù)6A修飾的異常上調(diào)也會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。在AML中，攜帶基因突變的造血細(xì)胞中異常增多的METTL14和METTL3分別提高致癌基因MYB、MYC和BCL2、PTEN的轉(zhuǎn)錄片段 m6A修飾水平，增加其表達(dá)，促進(jìn)白血病干細(xì)胞增殖、自我更新，抑制骨髓分化[31-32]。在肝細(xì)胞癌中，METTL3上調(diào)導(dǎo)致SOCS2 轉(zhuǎn)錄片段m6A過(guò)度修飾，更易被YTHDF2識(shí)別降解，使SOCS2對(duì)酪氨酸受體激酶（tyrosine-protein kinase，JAK）/STAT通路的抑制減弱，導(dǎo)致腫瘤增殖[33]。在乳腺癌中，乙型肝炎病毒X蛋白結(jié)合蛋白（hepatitis B virus X-interacting protein，HBXIP）阻礙miRNA let-7g生成，增加METTL3表達(dá)，而高表達(dá)的METTL3進(jìn)一步提高HBXIP的轉(zhuǎn)錄片段 m6A修飾水平，增加HBXIP表達(dá)，從而形成正反饋，促進(jìn)腫瘤發(fā)生[34]。在胃癌中，METTL3異常增多提高AKT的磷酸化水平，促進(jìn)AKT信號(hào)通路，介導(dǎo)下游效應(yīng)子核糖體蛋白S6激酶（ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）和細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）表達(dá)，提高胃癌細(xì)胞增殖性和侵襲性[35]。在肺腺癌中，METTL3異常增多提高了表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和TAZ（tafazzin）蛋白表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲[36]。在結(jié)直腸癌中，METTL3異常增多提高致癌基因SOX2的轉(zhuǎn)錄片段編碼區(qū)（coding DNA sequence，CDS）的m6A修飾水平，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄片段被胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA結(jié)合蛋白2（insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2，IGF2BP2）識(shí)別，提高其穩(wěn)定性，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[37]。在骨肉瘤中，METTL3提高淋巴增強(qiáng)子結(jié)合因子1（lymphoid enhancer-binding factor 1，LEF1）的轉(zhuǎn)錄片段 m6A修飾水平，促進(jìn)LEF1表達(dá)，激活Wnt/β-catenin通路，促進(jìn)腫瘤發(fā)生[38]。此外，m6A還可以影響腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。m6A可以通過(guò)IL-7/STAT5/SOCS通路影響T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，從而影響腫瘤患者免疫力[21]。

3 RNA m6A異常修飾與腫瘤干細(xì)胞

3.1 RNA m6A異常修飾與腫瘤干細(xì)胞的形成與維持

腫瘤細(xì)胞存在異質(zhì)性，腫瘤在增殖過(guò)程中內(nèi)部進(jìn)化出不同性質(zhì)的細(xì)胞類型，其中具有干性、可以自我更新和不對(duì)稱分裂、進(jìn)而分化形成其他瘤內(nèi)細(xì)胞的細(xì)胞亞群即是腫瘤干細(xì)胞。

在前文中，我們介紹了m6A修飾的異常上調(diào)破壞NANOG、SOX2、IGFBPs等干性基因mRNA片段的穩(wěn)定性，從而誘發(fā)胚胎干細(xì)胞分化[5]。在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，很可能存在相反的過(guò)程，即m6A修飾在干性促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄片段上異常下調(diào)，促進(jìn)基因表達(dá)，介導(dǎo)體細(xì)胞或分化較好的腫瘤細(xì)胞去分化，進(jìn)而形成腫瘤干細(xì)胞。雖然目前對(duì)于腫瘤干細(xì)胞如何形成的認(rèn)識(shí)不足，尚未有實(shí)驗(yàn)直接支持這一猜想，但是m6A修飾促進(jìn)致癌基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞增殖、分化，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)的過(guò)程與其具有相似性。在乳腺癌中，缺氧微環(huán)境通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子 1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）提高ALKBH5表達(dá)，使干性因子NANOG、KLF4的轉(zhuǎn)錄片段去甲基化，從而避免m6A修飾介導(dǎo)的mRNA降解，使干性因子表達(dá)增加[39]。類似地，缺氧微環(huán)境通過(guò)HIF提高鋅指蛋白217（zinc finger protein 217，ZNF217）表達(dá)，抑制METTL3對(duì)KLF4轉(zhuǎn)錄片段的m6A修飾，從而提高轉(zhuǎn)錄片段的穩(wěn)定性[39]。抑制m6A修飾使腫瘤細(xì)胞干性基因表達(dá)增加，最終可能去分化成為腫瘤干細(xì)胞，由此可見(jiàn)，m6A修飾極有可能參與腫瘤干細(xì)胞形成。

m6A修飾通過(guò)對(duì)RNA剪切、加工、翻譯的密切影響參與維持腫瘤干細(xì)胞的自我更新。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中，METTL3或METTL14的異常下調(diào)導(dǎo)致胞內(nèi)m6A修飾水平整體降低，進(jìn)而引起致癌基因ADAM19、EPHA3和KLF4表達(dá)上調(diào)，抑癌基因CDKN2A、BRCA2和TP53I11表達(dá)下調(diào)，促進(jìn)了腫瘤干細(xì)胞的腫瘤形成和自我更新[40-41]。ALKBH5的高表達(dá)降低m6A修飾水平，使非m6A修飾的細(xì)胞周期調(diào)控因子叉頭框M1（forkhead box protein M1，F(xiàn)oxM1）的轉(zhuǎn)錄片段被人抗原R（Hu-antigen R，HuR，ELAV1）蛋白結(jié)合，增加FoxM1轉(zhuǎn)錄片段的穩(wěn)定性，促進(jìn)FoxM1蛋白的表達(dá)，從而提高了腫瘤干細(xì)胞的增殖和自我更新能力[42]。因此，RNA m6A修飾在腫瘤干細(xì)胞形成及維持過(guò)程中可能起到非常重要的作用。

3.2 RNA m6A異常修飾與腫瘤干細(xì)胞相關(guān)的腫瘤復(fù)發(fā)

作為腫瘤細(xì)胞層級(jí)制度的初級(jí)細(xì)胞，腫瘤干細(xì)胞是腫瘤放射治療和化學(xué)治療抵抗和治療后復(fù)發(fā)的重要原因。腫瘤干細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)可能通過(guò)以下2種機(jī)制：一方面，治療時(shí)部分腫瘤干細(xì)胞通過(guò)休眠、微環(huán)境改變或自身調(diào)節(jié)等極大降低甚至規(guī)避損傷；另一方面，治療后腫瘤干細(xì)胞的自身?yè)p傷修復(fù)，使其重新進(jìn)入細(xì)胞增殖分裂周期。

腫瘤干細(xì)胞可以通過(guò)調(diào)節(jié)自身膜受體和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)降低化學(xué)治療帶來(lái)的損傷。研究[43]發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)ATP結(jié)合盒（ATP-binding cassette，ABC）的腫瘤干細(xì)胞可以在化學(xué)治療后進(jìn)一步增殖。ABCB1的過(guò)表達(dá)給予腫瘤干細(xì)胞多種耐藥性，包括對(duì)秋水仙堿、阿霉素、依托泊苷、長(zhǎng)春堿和紫杉醇的抗性[44-45]。神經(jīng)母細(xì)胞瘤高表達(dá)ABCG2和ABCA3轉(zhuǎn)運(yùn)體，排出藥物的能力提高[3]。也有研究[46]表明，CD44高表達(dá)的胃癌細(xì)胞中Hedgehog通路蛋白與化學(xué)治療耐藥性有關(guān)。

腫瘤干細(xì)胞可以通過(guò)調(diào)節(jié)代謝減少抗腫瘤治療引起的氧化損傷。氧化損傷的主要機(jī)制是氧化磷酸化和脂質(zhì)過(guò)氧化。腫瘤干細(xì)胞可以通過(guò)提高糖酵解率和增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）清除劑表達(dá)來(lái)抵抗氧化磷酸化引起的氧化損傷。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤通過(guò)葉酸途徑增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）生成，還原氧化型谷胱甘肽，提高谷胱甘肽水平，從而清除ROS，減輕氧化應(yīng)激[47]。肝癌腫瘤干細(xì)胞則通過(guò)過(guò)表達(dá)CD13清除ROS[48]。腫瘤干細(xì)胞中，乙醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase，ALDHs）合成增加可以降低脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物水平，減輕氧化應(yīng)激，還可以保護(hù)腫瘤干細(xì)胞不受烷基化劑的影響，從而增加對(duì)環(huán)磷酰胺、紫杉醇等的耐藥性[3]。

腫瘤干細(xì)胞還可以通過(guò)調(diào)節(jié)組織微環(huán)境降低化學(xué)治療帶來(lái)的損傷。腫瘤干細(xì)胞生存在壁龕（niche）中，壁龕是維持和賦予干細(xì)胞活性的特殊微環(huán)境。壁龕有利于細(xì)胞通過(guò)黏附連接和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）進(jìn)行細(xì)胞間交流。ECM通過(guò)整合蛋白（integrin）、旁分泌素（paracrine）、近分泌素（juxtacrine）和激素信號(hào)、機(jī)械傳感和神經(jīng)信號(hào)傳遞信息。腫瘤干細(xì)胞可以使相鄰的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，調(diào)節(jié)壁龕組織微環(huán)境，利于腫瘤增殖和浸潤(rùn)[49]。腫瘤干細(xì)胞亞群中，一部分細(xì)胞處于休眠態(tài)，因而可以避免抗腫瘤治療造成的損傷。放射治療和大部分化學(xué)治療僅對(duì)增殖中的腫瘤細(xì)胞有效，而研究[4,50]發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤和乳腺癌中約1/3的腫瘤干細(xì)胞處于休眠態(tài)，并且在治療后可以重新進(jìn)入細(xì)胞周期。

除了通過(guò)維持腫瘤干細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)其增殖間接對(duì)抗放射治療和化學(xué)治療，m6A修飾也參與腫瘤干細(xì)胞對(duì)抗腫瘤治療的直接抵抗。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中，METTL3下調(diào)導(dǎo)致SOX2 轉(zhuǎn)錄片段的m6A修飾水平降低，促進(jìn)HuR與SOX2轉(zhuǎn)錄片段結(jié)合，提高其穩(wěn)定性，增加SOX2表達(dá)。SOX2進(jìn)一步激活DNA修復(fù)通路，提高膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的自我修復(fù)能力，降低放射治療敏感性[51]。在宮頸癌中，F(xiàn)TO的上調(diào)使β-catenin mRNA的m6A水平降低，促進(jìn)β-catenin表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及核苷酸切除修復(fù)調(diào)節(jié)子ERCC1（excision repair cross-complementing 1）表達(dá)[52]。在結(jié)直腸癌中，YTHDF1過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了Wnt/β-catenin通路，從而提高腫瘤細(xì)胞自我修復(fù)能力[53]。由于腫瘤干細(xì)胞往往是放射治療和化學(xué)治療抵抗的關(guān)鍵，可見(jiàn)RNA的表觀修飾提高了宮頸癌干細(xì)胞和結(jié)直腸癌干細(xì)胞的自我修復(fù)能力及放射治療和化學(xué)治療抵抗。不難看出，RNA的m6A修飾主要通過(guò)提高腫瘤干細(xì)胞自我修復(fù)能力對(duì)抗治療。然而，又有研究[26]發(fā)現(xiàn)，在APL中，F(xiàn)TO降低ASB2和RARA的mRNA UTR區(qū)m6A修飾水平，從而降低其mRNA穩(wěn)定性，進(jìn)而減少其蛋白質(zhì)表達(dá)，導(dǎo)致全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）誘導(dǎo)的細(xì)胞分化被抑制，ATRA療效降低。

4 展望

腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性是惡性腫瘤的特征之一，腫瘤干細(xì)胞僅占腫瘤的一小部分，而其他腫瘤細(xì)胞無(wú)法實(shí)現(xiàn)不斷自我更新，或者自我更新能力被剝奪。在腫瘤干細(xì)胞促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和復(fù)發(fā)的過(guò)程中，以m6A異常修飾為代表的RNA表觀修飾很可能起到了至關(guān)重要的作用。因此，以m6A和腫瘤干細(xì)胞為切入點(diǎn)，探索控制腫瘤進(jìn)展、抑制腫瘤復(fù)發(fā)的治療靶點(diǎn)，是未來(lái)研究的重要方向之一。