江玲玲 方麗君 裴少芳 王亞麗

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指由于功能性的或者解剖性的氣道阻塞所引起的睡眠中完全或者部分性的上氣道塌陷，從而導(dǎo)致氧分壓下降、睡眠覺醒及血流動(dòng)力學(xué)的改變［1］。 人群中OSAHS 發(fā)病率可達(dá)5%～20%，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)生呼吸暫停、間歇性低氧、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和反復(fù)微覺醒，伴或不伴低通氣。 近年來，隨著對睡眠呼吸暫停低通氣綜合征認(rèn)識的不斷提高，認(rèn)為其是影響死亡的重要因素，是僅次于失眠的第二大睡眠障礙疾患，可引起嚴(yán)重的低氧血癥及睡眠紊亂，與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。 近年來，OSAHS 在缺血性腦血管病變中的作用逐漸受到人們的關(guān)注。 一項(xiàng)6 年的隨訪研究表明，與健康對照組相比，OSAHS 病人患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高［2］。 因此，OSAHS 與缺血性腦血管病變之間的關(guān)系是毋庸置疑的，但是由于基于臨床數(shù)據(jù)的研究存在多種因素的混雜，所以O(shè)SAHS 引起缺血性腦血管病變的病理機(jī)制仍然有待于探討的。 在此，我們對近年來OSAHS 參與缺血性腦血管疾病的機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。

1 對機(jī)體炎癥的影響

血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要環(huán)節(jié)，體內(nèi)炎癥因子的增多也是腦血管疾病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。 研究顯示，間斷性缺氧會(huì)刺激體內(nèi)產(chǎn)生血管內(nèi)皮過多的炎癥因子，研究較多的主要包括CRP、TNF-α和IL-1、IL-6、IL-8 等［3］。 （1）CRP 是典型的炎癥因子指標(biāo)，其在OSAHS 病人血清中的水平較高，但由于其與肥胖又有一定的相關(guān)性，所以不能作為單獨(dú)的心腦血管疾病的預(yù)測因素［4］。 （2）TNF-α在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。 Ryan等［5］的研究顯示，在OSAHS 病人血液中TNF-α的水平升高，且TNF-α的水平與肥胖無明顯的關(guān)系，是心腦血管疾病的重要預(yù)測因素。 （3）IL-8 是具有趨化作用的炎癥因子，它可以介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附至血管內(nèi)皮。 研究發(fā)現(xiàn)，與年齡和體質(zhì)量指數(shù)匹配的對照組相比，OSAHS 病人IL-8 的水平明顯增高［6］。同樣，在OSAHS 病人中，IL-6 的水平與OSAHS 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并且在給予持續(xù)的正壓通氣后可部分逆轉(zhuǎn)IL-6 水平的增高［7-8］。

2 對血液流變學(xué)的影響

大量研究表明，缺血性腦卒中病人的全血粘度等血液流變學(xué)指標(biāo)增高，提示血液流變學(xué)參與缺血性腦卒中的發(fā)病過程。 離體研究顯示，來源于OSAHS 病人體內(nèi)的單核細(xì)胞在細(xì)胞培養(yǎng)基中更容易與內(nèi)皮細(xì)胞黏附［5］，而且在OSAHS 的大鼠模型中也可發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞和血管內(nèi)皮之間的相互作用增加，如白細(xì)胞的滾動(dòng)和黏附［9］。 這些黏附作用通常是由細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管細(xì)胞間黏附分子-1（vascular intercellular adhesion molecule-1，VCAM-1）、L-選擇素和E-選擇素所介導(dǎo)的。 一項(xiàng)臨床研究顯示，OSAHS 病人血清中ICAM-1 和VCAM-1的水平是升高的，并且與低通氣指數(shù)呈正相關(guān)［10］。 同樣，與非OSAHS 病人相比，中重度的OSAHS 病人靜脈血中的E-選擇素水平也是升高的［11］。 一些小型的非多中心的臨床研究顯示，持續(xù)正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP），這項(xiàng)OSAHS 最有效的、應(yīng)用最廣泛的治療手段，也可以在一定程度上降低ICAM-1 等的表達(dá)［12］。

3 高血壓

控制血壓是腦卒中預(yù)防的重要基石之一。 大規(guī)模的社區(qū)人群研究顯示，OSAHS 與高血壓之間存在因果關(guān)系，一項(xiàng)針對329 例OSAHS 病人隨訪7 余年的研究表明，血壓的變異性與低通氣指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，24 h 內(nèi)呈非杓型的血壓模式［13-15］，通過檢測尿液中兒茶酚胺的含量，發(fā)現(xiàn)OSAHS 病人兒茶酚胺類激素表達(dá)增加，提示OSAHS 可促進(jìn)交感神經(jīng)的興奮性［15］。 OSAHS病人血漿腎上腺素、血管緊張素Ⅱ的水平較正常對照組升高，并且CPAP 后，可有效的降低其水平，說明腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活也是OSAHS 合并高血壓的機(jī)制之一［16］。 另外，氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能的損傷及血管活性物質(zhì)的釋放都有參與血壓的升高過程，如一氧化氮的產(chǎn)生減少，血管的舒張能力下降，也參與了高血壓的形成。

4 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是缺血性腦卒中急性期腦細(xì)胞壞死和凋亡的主要機(jī)制之一。 Carpagnano 等［17］采用血清中的8-isopropstane 水平作為氧化應(yīng)激的衡量指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)OSAHS 病人8-isopropstane 水平明顯升高，并且經(jīng)過2周的CPAP 后，8-isopropstane 水平明顯降低。 OSAHS病人外周血中蛋白的羰基化、硝基化水平增高，而且羰基化蛋白、硝基化的酪氨酸水平等與OSAHS 有一定的相關(guān)性［18］。 羰基應(yīng)激反應(yīng)在OSAHS 病人也是增高的，并且通過CPAP 治療后，可部分逆轉(zhuǎn)羰基應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的上升［19］。 這些都提示我們OSAHS 病人的氧化應(yīng)激水平增高。

5 脂代謝

高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要因素之一，是大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死的重要原因。 慢性間斷性的氧分壓下降是OSAHS 的重要標(biāo)志。 而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，氧分壓下降會(huì)通過誘導(dǎo)肝內(nèi)低氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)，間接上調(diào)肝臟硬脂酰輔酶A 去飽和酶-1 等肝臟脂質(zhì)合成的相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)TG 和磷脂的合成［20］；同樣，在患有OSAHS 的病人中，也發(fā)現(xiàn)去氧血紅蛋白的濃度與肝臟硬脂酰輔酶A 去飽和酶-1 的表達(dá)量呈一定的相關(guān)性［21］。 有報(bào)道顯示，OSAHS 病人體內(nèi)氧化LDL 水平明顯高于對照組，而HDL 作為促進(jìn)脂質(zhì)回流入肝的載體卻在OSAHS病人中明顯減少，并且其功能也受抑制［22］。 HDL 可促進(jìn)脂質(zhì)從血管壁細(xì)胞回流、與膽固醇酯氫過氧化酶等氧化分子結(jié)合，破壞脂質(zhì)過氧化物，如氧化修飾的低密度脂蛋白。 另外， HDL還可抑制單核細(xì)胞的遷移。 這些HDL 的功能都需要對氧磷酶、載脂蛋白等的協(xié)助，而在OSAHS 病人中，這些酶的表達(dá)及功能都已受損。 其中對氧磷酶的表達(dá)水平不僅在OSAHS 病中降低，而且與OSAHS 病的呼吸紊亂指數(shù)呈負(fù)相關(guān)［23］。 除了脂代謝外，動(dòng)脈粥樣硬化氧分壓的下降會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)炎癥因子增多、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和內(nèi)皮功能的損害，而這些均會(huì)參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理及病理生理機(jī)制［24］。 其中內(nèi)皮功能的損傷在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病中起著重要的作用。 OSAHS病人血管內(nèi)皮一氧化氮合酶明顯減少，進(jìn)一步導(dǎo)致一氧化氮生成減少，然而硝基化的酪氨酸水平明顯上升［25］。 另外，OSAHS 也通過引起胰島素抵抗、DM 和脂代謝的紊亂，間接參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

6 心房顫動(dòng)

除了常見的動(dòng)脈粥樣硬化所致的缺血性腦血管疾病外，心房顫動(dòng)也是常見的病因之一。 OSAHS 病人在氣道塌陷期胸廓持續(xù)運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致了胸腔內(nèi)負(fù)壓增加，從而影響了心房和心室的正常收縮。 另外長期的缺氧、炎癥、氧化應(yīng)激等，刺激成纖維細(xì)胞的增生，參與了心房的重構(gòu)，使心臟的順應(yīng)性降低，促進(jìn)了心房顫動(dòng)的發(fā)生［26］。

總之，OSAHS 通過多種分子機(jī)制參與缺血性腦卒中的發(fā)生，而且多種分子機(jī)制之間相互影響，形成一個(gè)復(fù)雜的關(guān)系網(wǎng)。 值得肯定的是，OSAHS 通過錯(cuò)綜復(fù)雜的機(jī)制參與了缺血性腦卒中的發(fā)生，OSAHS 的治療對于缺血性腦卒中的預(yù)防起著重要的作用。