王巧鳳，楊艷霞，李 陽，趙麗惠，石俊華，曾榮昆

（云南省玉溪市人民醫(yī)院 感染性疾病科，云南 玉溪 653100）

自2019年12月以來，湖北省武漢市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多例不明原因肺炎患者，經(jīng)相關(guān)病毒分型檢測(cè)，于2020年1月7日實(shí)驗(yàn)室檢出一種新型冠狀病毒，1月10日完成了病毒核酸檢測(cè)，1月12日世界衛(wèi)生組織正式將造成武漢肺炎疫情的新型冠狀病毒命名為“2019 新型冠狀病毒（2019-nCOV）”，2月11日世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為COVID-19。新型冠狀病毒屬于β 屬的冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑60～140nm[1，2]。目前所見傳染源主要是新型冠狀病毒感染的患者，無癥狀感染者也可能成為傳染源。主要傳播途徑是經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播。隨著疫情的蔓延，我市自2020年1月25日起相繼發(fā)現(xiàn)了此類病例，截止3月2日，我院共收治確診病例14例，治愈出院13例，死亡1例，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、病例來源 14例患者均為云南省玉溪市人民醫(yī)院收治的新型冠狀病毒感染的患者，全部符合國家衛(wèi)生健康委員會(huì)制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版修正版）》中新型冠狀病毒感染確診病例診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

二、臨床特征收集 14例確診患者均在入院第1d 采集流行病學(xué)資料、癥狀、體征及血常規(guī)、血生化、感染性標(biāo)志物、胸部CT 檢查結(jié)果，總結(jié)治療情況。白細(xì)胞數(shù)（WBC）參考范圍3.5～9.5×109/L，淋巴細(xì)胞數(shù)（LYMPH）參考范圍1.1～3.2×109/L，降鈣素原（PCT）參考范圍0～0.046ug/L，C- 反應(yīng)蛋白（CRP）參考范圍0～5mg/L，白細(xì)胞介素-6（IL-6）參考范圍0～7ng/L，血沉（ESR）參考范圍0～20mm/h。

三、統(tǒng)計(jì)與分析 使用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比描述，計(jì)量資料組間比較采用t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料 14例患者中男6例（42.9%），女8例（57.1%），男女比例1∶1.3。年齡最小10.8歲，最大76歲，平均（45.5±20.9）歲，重型、危重型組平均年齡（62.8±8.4）歲?；颊呔轻t(yī)務(wù)人員。起病后平均3.5（1～7）d 入院。住院時(shí)間9～31d，平均19.6d。臨床分型輕型3例（21.4%），普通型7例（50%），重型2例（14.3%），危重型2例（14.3%）。50%患者有慢性基礎(chǔ)疾病，包括高血壓、糖尿病、甲減、冠心病、腦梗塞、慢性支氣管炎、甲狀腺癌。4例重型、危重型患者均存在慢性基礎(chǔ)病。治愈出院13例，死亡1例，死亡病例為72歲男性患者，有糖尿病、冠心病、心絞痛、腦梗塞、高血脂基礎(chǔ)病，從發(fā)病到死亡26 天，見表1。

二、流行病學(xué)史 14例患者中有武漢及周邊城市旅居史10例（71.4%），密切接觸過確診患者3例（21.5%），1例（7.1%）有病例報(bào)告社區(qū)旅行史。其中7例（50%）為家庭聚集性發(fā)病。

三、臨床癥狀和體征 14例患者85.7%都出現(xiàn)發(fā)熱，多為低熱，57.1%有咳嗽，多為干咳，42.9%有乏力、納差，50%有腹瀉（腹瀉均在服用洛匹那韋/利托那韋后出現(xiàn)，考慮藥物副作用），21.4%有痰中帶血，28.6%有呼吸困難，14.3%有鼻塞、流鼻涕，所有患者均無咽痛和眼結(jié)膜充血。2例患者出現(xiàn)呼吸衰竭，其中1例合并循環(huán)衰竭。死亡患者病情進(jìn)展迅速，治愈患者相對(duì)緩慢，見表2。

四、實(shí)驗(yàn)室檢查 14例患者中11例（78.6%）白細(xì)胞數(shù)正常，2例（14.3%）下降；7例（50%）淋巴細(xì)胞數(shù)正常，7例（50%）淋巴細(xì)胞下降；1例血小板下降，其余血小板均正常；7例（50%）PCT 升高，8例（57.1%）CRP 升高；10例IL-6升高（71.4%）。10例（71.4%）血沉升高。將患者分為輕型、普通型組（10例），重型、危重型組（4例），前者PCT，CRP，IL-6，ESR 均明顯低于后者（P＜0.05），而淋巴細(xì)胞數(shù)明顯高于后者（P＜0.05），兩者白細(xì)胞數(shù)無明顯差異（P＞0.05）,見表3。

五、肺部影像學(xué) 14例確診患者中3例肺部CT 無炎癥，4例為單側(cè)肺多葉病變，7例雙側(cè)肺多葉病變。其中重型、危重型患者治療過程中肺部病變進(jìn)展迅速。

六、治療情況 根據(jù)國家衛(wèi)健委印發(fā)的新型冠狀病毒肺炎診療方案（第五版修正版）[1]，治療上以抗病毒、抗感染、營養(yǎng)支持、調(diào)節(jié)免疫、氧療及對(duì)癥治療為主。

1.抗病毒治療 14例患者均使用洛匹那韋/利托那韋口服聯(lián)合干擾素α-2b 霧化吸入，療程14d，其中4例在使用上述方案停藥后復(fù)查病毒核酸仍未陰轉(zhuǎn)，故再次予磷酸氯喹片聯(lián)合鹽酸阿比多爾治療7d后病毒核酸陰轉(zhuǎn)。

2.抗感染治療 2例輕型患者未使用抗生素，6例患者因出現(xiàn)炎癥指標(biāo)升高、肺部炎癥予單用一種抗生素口服（鹽酸左氧氟沙星片、莫西沙星片、阿奇霉素片），6例患者因肺部病灶進(jìn)展、CRP、PCT 進(jìn)行性升高靜脈使用抗生素（鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液、頭孢哌酮舒巴坦鈉、阿奇霉素注射液、哌拉西林他唑巴坦鈉、利奈唑胺葡萄糖注射液）。3例因繼發(fā)真菌感染使用抗真菌藥（伏立康唑片、氟康唑膠囊）。

3.激素、免疫治療 4例重型、危重型患者按（1～2）mg·kg-1·d-1標(biāo)準(zhǔn)使用了3～5d 甲潑尼龍琥珀酸鈉，同時(shí)給予人免疫球蛋白，其中1例患者使用間充質(zhì)干細(xì)胞。

4.中醫(yī)中藥治療 所有患者均按照新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）[2]，在中醫(yī)醫(yī)生指導(dǎo)下聯(lián)用中醫(yī)湯藥治療，方劑包括六君子湯藥、清肺排毒湯。

5.氧療 12例使用鼻導(dǎo)管吸氧，2例使用經(jīng)鼻高流量吸氧（其中1例氣管插管后因呼吸、循環(huán)衰竭死亡）。

6.心理干預(yù) 醫(yī)務(wù)人員及時(shí)詳細(xì)的與患者溝通病情進(jìn)展、進(jìn)行心理疏導(dǎo)，建立戰(zhàn)勝疾病的信心。

7.其他 對(duì)癥支持治療根據(jù)患者情況適當(dāng)給予止咳化痰、補(bǔ)液、保肝、腸內(nèi)營養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。

討 論

新型冠狀病毒是一種新發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒，研究顯示此病毒與SARSr-COV 和MERSr-COV 有明顯區(qū)別[2]，具有傳染性強(qiáng)，發(fā)病率高的特點(diǎn)，目前已在全球引起大流行。已有研究顯示[3]，患者大多數(shù)年齡在30～79歲之間（86.6%），85.8%都具有武漢暴露史。從我院收治的患者來看，年齡最小10.8歲，最大76歲，發(fā)病人群覆蓋兒童、青壯年、中老年，人群普遍易感，大部分患者都有武漢暴露史。其中71.4%患者癥狀較輕，重型、危重型患者占比28.6%，平均年齡（62.8±8.4）歲，均合并不同程度的基礎(chǔ)疾病，尤其是糖尿病，可見免疫力低、基礎(chǔ)病多的中老年容易發(fā)展為重癥、危重癥。臨床觀察，患者多數(shù)表現(xiàn)為普通型和輕型，但合并基礎(chǔ)疾病的老年男性病死率較高[4]，我們的死亡病例為72歲男性患者，有糖尿病、冠心病等多種基礎(chǔ)病。14例患者的住院時(shí)間最短9d，最長31d，其中2例按診療方案的出院標(biāo)準(zhǔn)出院后，大便中仍可檢測(cè)到病毒核酸，說明病毒排毒時(shí)間較長。患者中50%的患者為家庭聚集性發(fā)病，表明病毒傳染性極強(qiáng)，戴口罩、手消毒、早發(fā)現(xiàn)、早隔離仍是目前預(yù)防病毒傳播的最直接手段。

表1 超聲檢查與病理檢查的誤診率[n=14，n（%）]

表2 4例患者的臨床癥狀和體征[n=14，n（%）]

表3 輕型、普通型組和重型、危重型組WBC、LYMPH、PCT、CRP、IL-6、ESR 對(duì)比分析

我們觀察下來，新冠肺炎患者多以發(fā)熱，干咳、乏力為主要臨床表現(xiàn)，發(fā)熱多表現(xiàn)為低熱，少部分患者是在治療過程中出現(xiàn)發(fā)熱，分析可能是合并細(xì)菌感染。但出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、痰中帶血要警惕發(fā)展成重癥，這與現(xiàn)有研究結(jié)果相符[5]。李雪杰[6]等在92例COVID-19 患者中發(fā)現(xiàn)5例合并有結(jié)膜炎，其中1例以結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀，然后被確診新型冠狀病毒感染，但我們收治的14例患者都沒有結(jié)膜炎體征，推測(cè)是由于樣本量小的原因，目前結(jié)膜是否能作為新冠病毒入侵的重要部位仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

我們研究顯示大部分患者白細(xì)胞數(shù)正?；蛳陆担?0%患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞下降，這一結(jié)果表明，新冠病毒可能主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞。已有研究指出[7]新冠病毒顆粒通過ACE2受體進(jìn)入纖毛支氣管上皮細(xì)胞，然后感染其他細(xì)胞，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，引起外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的變化。且重型、危重型患者淋巴細(xì)胞數(shù)顯著低于輕型、普通型患者，表明淋巴細(xì)胞損傷可能是導(dǎo)致患者病情惡化的重要因素。因?yàn)樾鹿诓《鞠牧嗽S多免疫細(xì)胞，抑制了人體細(xì)胞免疫功能，導(dǎo)致人體無法再清除病毒，還容易繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染，影響預(yù)后。李靖[8]等研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞水平與重癥甲型流感患者的預(yù)后密切相關(guān)，CD4+T 細(xì)胞低的重癥甲型流感患者入院28d 內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)更高?；仡櫸覀兪罩蔚?例重型、2例危重型患者，發(fā)現(xiàn)均存在淋巴細(xì)胞持續(xù)降低，病情發(fā)展迅速等特點(diǎn)，提示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為一項(xiàng)預(yù)警指標(biāo)。Wei-jie Guan[9]等發(fā)表了針對(duì)1099名來自全國31 個(gè)省市新冠肺炎患者臨床特征的回顧性研究，研究提出約36.2%的新冠肺炎患者出現(xiàn)了血小板減少（＜150×109/L），其中重癥患者發(fā)生率更高為57.7%，非重癥為31.6%。雖然尚缺乏新冠肺炎導(dǎo)致血小板減少程度的詳細(xì)報(bào)道，我們也觀察到1例危重型患者血小板下降，推測(cè)新冠病毒可能會(huì)抑制造血系統(tǒng)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)大部分患者PCT，CRP，IL-6 都有不同程度的升高，PCT 為輕度升高（值均小于1.0ug/L，參考范圍0～0.046 ug/L），PCT 升高常提示合并細(xì)菌感染，但因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室需要三級(jí)生物安全防護(hù)，所以未送檢病原學(xué)培養(yǎng)。重型、危重型組PCT，CRP，IL-6，ESR 均顯著高于輕型、普通型組，提示一旦出現(xiàn)PCT，CRP，IL-6，ESR 進(jìn)行性升高應(yīng)警惕發(fā)展為重型、危重型。已有研究[10]表明外周血白細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、CRP，IL-6，這些指標(biāo)可以預(yù)測(cè)新冠肺炎的嚴(yán)重性，因此臨床醫(yī)生對(duì)于所有確診患者均應(yīng)該密切動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)，及時(shí)做出合理判斷。14例患者有78.6%均出現(xiàn)肺部炎癥，早期病變局限表現(xiàn)為磨玻璃樣影，進(jìn)展期病灶增多，累及多個(gè)肺葉合并部分實(shí)變，重癥期雙肺彌漫性病變，實(shí)變?yōu)橹?，可呈“白肺”表現(xiàn)[11]。因肺部影像學(xué)呈動(dòng)態(tài)改變，因此建議臨床動(dòng)態(tài)復(fù)查肺部CT，尤其是臨床癥狀加重的患者，但不建議胸部X 片，因?yàn)閄線胸片常常會(huì)遺漏早期病變。

目前臨床上尚無針對(duì)新型冠狀病毒的特效抗病毒藥，疫苗也在研究中，但已發(fā)現(xiàn)一些可能效的抗病毒藥。治療原則主要以對(duì)癥治療，防治并發(fā)癥，治療基礎(chǔ)疾病、預(yù)防繼發(fā)性感染及器官功能支持等治療為主。我們初期按照第五版診療方案選用洛匹那韋/利托那韋口服聯(lián)合干擾素α-2b霧化抗病毒治療，療程14d，大部分患者效果良好，3次復(fù)查咽拭子病毒核酸均為陰性，但存在4例患者按上述方案療程結(jié)束后咽拭子病毒核酸檢測(cè)仍為陽性，后調(diào)整為磷酸氯喹聯(lián)合鹽酸阿比多爾治療7d后病毒轉(zhuǎn)陰性，提示磷酸氯喹聯(lián)合阿比多爾抗病毒效果可能優(yōu)于洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素。最新研究表明，新型冠狀病毒是通過與肺組織細(xì)胞膜上的ACE2 受體結(jié)合侵入細(xì)胞[12]，磷酸氯喹可以抑制新冠病毒與與人體細(xì)胞ACE2 受體結(jié)合，抑制病毒入侵；且氯喹具有免疫調(diào)節(jié)活性，可抑制炎癥因子，如IL-6，TNF-α 的釋放，減少免疫損傷[13]。因此磷酸氯喹被納入新冠肺炎診療方案第六版[2]。但使用氯喹時(shí)需密切關(guān)注藥物毒副作用。另外臨床可根據(jù)PCT，CRP，IL-6 等炎癥指標(biāo)的趨勢(shì)決定是否使用及調(diào)整抗生素。對(duì)于激素的使用，臨床一直存在爭議，我們對(duì)2例重型、2例危重型患者都使用了3～5d 小劑量的甲潑尼龍琥珀酸鈉，患者的呼吸困難及胸悶癥狀均有明顯緩解，考慮是由于新型冠狀病毒感染引起的炎癥因子風(fēng)暴是引起患者肺部損傷的重要機(jī)制，短期小劑量使用激素可以有效的清除炎癥因子和炎癥介質(zhì)，減少肺泡滲出，減輕水腫，改善肺的氧和功能，甚至改善預(yù)后。此外既往研究[14]發(fā)現(xiàn)在重癥肺炎患者中，腸內(nèi)營養(yǎng)支持法聯(lián)合抗菌藥物可有效改善患者營養(yǎng)狀態(tài)并降低炎癥指標(biāo)，改善預(yù)后，因此對(duì)于基礎(chǔ)情況差、免疫力低下、死亡風(fēng)險(xiǎn)高的老年人，除了心肺支持外還需要營養(yǎng)支持增強(qiáng)抵抗力。我們共收治患者14例，治愈13例，治愈率92.9%，大部分經(jīng)過有效治療后預(yù)后較好，但新冠肺炎病情進(jìn)展迅速，臨床一定要?jiǎng)討B(tài)復(fù)查血白細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、CRP，IL-6，ESR 及肺部CT，及時(shí)判斷病情、調(diào)整治療提高治愈率。