劉榮添 陳家穎 匡素素 劉麗輝 石景喆

1.深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院 深圳市第二人民醫(yī)院兒科，廣東深圳 518035；

2.廣西壯族自治區(qū)河池市人民醫(yī)院新生兒科，廣西河池 547000

機(jī)械通氣（mechanical ventilation，MV）是合并呼吸衰竭危重新生兒的重要治療措施，也是最重要的呼吸支持治療方式之一，盡管十分有效，然而由此帶來的呼吸道屏障受損給臨床治療帶來了困難。新生兒尤其是早產(chǎn)兒各器官發(fā)育尚不完善，免疫功能較差，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）的發(fā)生率較高（10% ～ 65%），是機(jī)械通氣失敗的主要原因之一，亦是危及生命的重要并發(fā)癥和常見的院內(nèi)感染。維生素A（vitamin A，VA）又名視黃醇是一種脂溶性維生素，是維持上皮組織功能和結(jié)構(gòu)完整所必需的物質(zhì)。國內(nèi)嬰幼兒VA缺乏普遍存在，蔣依伶等[1]研究提示我國兒童VA缺乏率61.7%，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)55.87%的新生兒存在維生素VA缺乏，在早產(chǎn)兒中VA缺乏程度更嚴(yán)重。研究證實(shí)，VA的代謝產(chǎn)物視黃酸可以上調(diào)肺表面活性蛋白（surfactant protein）B基因的表達(dá)，從而影響肺表面活性物質(zhì)的生成。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充視黃酸能夠使小鼠的肺泡數(shù)量增加50%影響其肺泡化。本研究旨在分析血清VA水平與VAP之間的關(guān)系，以期為臨床實(shí)踐提供改進(jìn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年8月～2019年8月于深圳第二人民醫(yī)院及廣西河池人民醫(yī)院新生兒科NICU治療并進(jìn)行機(jī)械通氣患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：機(jī)械通氣治療的時(shí)間＞48h，住院時(shí)間＞5d；患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺部原發(fā)性感染；全身慢性疾?。ńY(jié)核、腫瘤等）；因非VAP原因死亡；放棄治療。本研究最終納入136例。按照是否發(fā)生VAP將所納入患者分為VAP組和對(duì)照組。根據(jù)文獻(xiàn)研究提出的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：（1）機(jī)械通氣48h后發(fā)生的肺部炎癥。（2）體溫＞37.5℃，呼吸道吸出膿性分泌物，肺部可聞及濕性啰音，外周血象白細(xì)胞增多（＞20×109/L）或CRP增高（＞3mg/dL）；（3）肺部X線片檢查示肺部有浸潤陰影；（4）支氣管分泌物培養(yǎng)出病原菌；（5）對(duì)考慮肺部已存在感染者，應(yīng)在上機(jī)前和上機(jī)后48h分別做痰培養(yǎng)，如病原菌不同可考慮VAP。

1.2 VA檢測方法

新生兒臍帶結(jié)扎并斷臍后，醫(yī)護(hù)人員使用5mL注射器抽取3mL脈帶靜脈血，并迅速注入肝素抗凝管中，酶聯(lián)免疫吸附法檢測臍帶血中的VA含量。結(jié)合實(shí)用兒科學(xué)第七版[3]及2011年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]：血清VA＜0.7μmol/L為VA缺乏，其中當(dāng)血清VA＜0.35μmol/L為臨床型VA缺乏，當(dāng)血清VA 0.35～0.69μmol/L為亞臨床型VA缺乏。

1.3 數(shù)據(jù)采集

使用電子病歷系統(tǒng)（EMR）采集患者如下方面的數(shù)據(jù)：基本情況（胎齡、出生體重、性別及分娩方式等）、孕期并發(fā)癥（胎膜早破、糖尿病、高血壓等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

納入研究對(duì)象共136例，其中男79例、女57例，胎齡29+1～38+6周，平均（34.65±3.58）周，出生體重 980～ 3800g，平均（2335±675）g。根據(jù)胎齡將其分為早產(chǎn)兒（GA＜37周）88例，足月兒48例。自然分娩54例，剖宮產(chǎn)82例；多胎妊娠13例；圍生期窒息27例；孕母妊娠期并發(fā)癥45例（感染8例，糖尿病21例，高血壓16例），胎盤早剝8例，前置胎盤12例；胎膜早破31例，本研究患兒發(fā)生VAP 75例（55.1%）。

2.2 調(diào)查136例新生兒VA水平

本研究對(duì)象中有88例早產(chǎn)兒，48例足月兒，早產(chǎn)兒血清VA水平為（0.42±0.18）μmol/L，足月兒 VA水平為（0.57±0.16）μmol/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。按照VA缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)，早產(chǎn)兒VA缺乏率為67.0%（59/88），其中VA＜0.35μmol/L占20.5%，足月兒VA缺乏率為52.1%（25/48），兩組VA缺乏發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.3 不同VA水平VAP的發(fā)生率

根據(jù)不同的VA水平分組，其中VA＜0.35μmol/L，VAP發(fā)生率高達(dá)79.2%，VA為 0.35～0.69μmol/L，VAP發(fā)生率為58.3%，VA≥0.7μmol/L，VAP發(fā)生率為40.4%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。根據(jù)胎齡分組，早產(chǎn)兒在不同VA水平時(shí)其VAP的發(fā)生率分別為83.3%、65.9%、37.9%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；足月兒在不同VA水平其VAP發(fā)生率分別為66.7%、42.1%、43.5%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 不同胎齡患兒血清VA水平比較

表2 不同血清VA水平VAP發(fā)生率比較[n（%）]

2.4 VAP組與對(duì)照組相關(guān)資料比較

根據(jù)是否發(fā)生VAP分組，VAP組75例，對(duì)照組61例，兩組在性別、胎齡、胎膜早破、孕期并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組比較，VAP組早產(chǎn)兒比例更高（70.7% vs.57.4%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組比較，VAP組出生體重更輕[（2268±856）g vs.（2428±743）g]、剖宮產(chǎn)率更高（68.0% vs.51.8%）、VA水平更低[（0.35±0.14）μmol/L vs.（0.51±0.19）μmol/L]。在早產(chǎn)兒中，VAP組VA水平為（0.34±0.12）μmol/L，對(duì)照組VA水平為（0.46±0.20）μmol/L，在足月兒中，VA水平分別為（0.38±0.14）μmol/L和（0.63±0.16）μmol/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

隨著全國各地新生兒區(qū)域救治中心的成立，危重新生兒入住NICU后得到救治，其中MV在新生兒救治過程中的使用越來越頻繁，作用也越來越重要，隨之而來的并發(fā)癥也逐漸增加，VAP是MV最主要的并發(fā)癥，對(duì)患兒影響也最大，是機(jī)械通氣失敗的主要原因之一，延長撤機(jī)時(shí)間及住院時(shí)間，易增加患兒的醫(yī)療總費(fèi)用、院內(nèi)感染發(fā)生率及病死率。據(jù)報(bào)道，院內(nèi)感染發(fā)生率中VAP排第2位，僅次于泌尿系統(tǒng)感染，而在所有重癥監(jiān)護(hù)病房中卻排在第1位[5]。新生兒VAP的發(fā)生，不但與患兒的內(nèi)在因素有關(guān)，而且與醫(yī)護(hù)人員的醫(yī)療行為和醫(yī)療環(huán)境密切相關(guān)。國外研究報(bào)道VAP發(fā)病率為7%～28%[6]，而我國VAP的發(fā)病率為30%～65%[7-8]。本研究結(jié)果VAP發(fā)生率為55.1%，與國內(nèi)研究報(bào)道結(jié)果基本一致，但高于國外水平，可能與醫(yī)療環(huán)境及醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生普及率不高有關(guān)。本研究提示，VA水平與VAP存在相關(guān)性，在VA缺乏癥組，VAP發(fā)生率明顯高于對(duì)照組及VA正常組，在外在因素未能改變的情況下，是否出生后予常規(guī)檢測VA水平，盡早補(bǔ)充VA，可以減少VA缺乏及VAP的發(fā)生率，值得臨床進(jìn)一步實(shí)踐證明。

表3 兩組患兒一般情況比較

VA是人體內(nèi)一種重要的微量營養(yǎng)素，屬于脂溶性維生素，在機(jī)體生長發(fā)育、器官形成等方面起著非常重要的作用，同時(shí)具有維持上皮組織功能及結(jié)構(gòu)完整性的作用，并參與機(jī)體免疫功能調(diào)節(jié)，其中在肺部早期發(fā)育以及肺泡形成過程中有很重要的調(diào)節(jié)作用。目前國內(nèi)外均無新生兒VA參考值，一般選用兒童血清VA水平作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，VA＜0.7μmol/L診斷VA缺乏癥，其中＜0.35μmol/L為臨床型VA缺乏癥，0.35～0.69μmol/L列為亞臨床型VA缺乏癥。VA缺乏已成為一個(gè)公共衛(wèi)生問題，被世界衛(wèi)生組織（WTO）列為世界性營養(yǎng)缺乏癥之一。本研究VA缺乏率為61.8%，其中早產(chǎn)兒缺乏率為67.0%，足月兒為52.1%，提示新生兒普遍存在VA缺乏，明顯高于其他年齡段，特別是早產(chǎn)兒，其發(fā)生率更高，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前國內(nèi)外大量研究報(bào)道[9-13]，新生兒VA水平與其出生后原發(fā)病及并發(fā)癥如新生兒肺透明膜病（hyaline membrane disease，HMD）、支 氣 管 肺 發(fā) 育 不 良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、視 網(wǎng) 膜 病 變（retinopathy of prematurity，ROP）、VAP等密切相關(guān)。這些新生兒并發(fā)癥大部分發(fā)生于早產(chǎn)兒，其中胎齡越小發(fā)生率越高，本研究的VA主要在孕晚期通過胎盤運(yùn)送至胎兒，存儲(chǔ)在胎兒肝臟及脂肪組織中，一旦出現(xiàn)早產(chǎn)，那么VA儲(chǔ)備是肯定不足的，容易出現(xiàn)缺乏，陳露等[14]報(bào)道早產(chǎn)兒出生后血清VA水平明顯低于足月兒，與國內(nèi)外研究報(bào)道及本研究基本一致。

本研究探討新生兒出生后VA水平與VAP發(fā)生的關(guān)聯(lián)性。研究結(jié)果顯示，不同VA水平VAP發(fā)生率存在關(guān)聯(lián)，其中在早產(chǎn)兒組，VA水平越低VAP發(fā)生率越高，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。VA缺乏者，其VAP發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因早產(chǎn)兒VA體內(nèi)儲(chǔ)備不足，出生后容易出現(xiàn)HMD、BPD等呼吸道并發(fā)癥，但仍有一大部分新生兒需要呼吸機(jī)支持治療，特別是使用有創(chuàng)呼吸治療很容易發(fā)生VAP。VA缺乏時(shí)，將會(huì)抑制T淋巴細(xì)胞的活化增殖，降低細(xì)胞免疫功能，同時(shí)影響患兒外周血中B細(xì)胞IgG的合成與體液免疫，導(dǎo)致發(fā)生感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，提示VA缺乏患兒更容易患感染性疾病[15-16]。本研究結(jié)果提示，發(fā)生VAP患兒VA水平更低，故在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加外源性的VA攝入，可能會(huì)減少VAP的發(fā)生；VA有助于肺表面活性物質(zhì)的生成，原理是VA可加速肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的成熟及其在組織中的基因表達(dá)，從而增加肺表面活性物質(zhì)的分泌，一定程度上可減少呼吸窘迫綜合征的發(fā)生[17]，同時(shí)對(duì)患兒其他各系統(tǒng)的發(fā)育及遠(yuǎn)期影響也具有重要作用。因此，在新生兒期，特別是有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣的早產(chǎn)兒，應(yīng)積極、盡早補(bǔ)充VA，不但對(duì)近期新生兒并發(fā)癥的恢復(fù)有輔助作用，而且對(duì)遠(yuǎn)期反復(fù)呼吸道感染、免疫性疾病及過敏性疾病等預(yù)后也有作用。

綜上所述，VAP的發(fā)生與性別、胎齡、胎膜早破及孕期并發(fā)癥無明顯關(guān)聯(lián)，而出生體重、生產(chǎn)方式及VA水平低與VAP的發(fā)生相關(guān)，對(duì)于剖宮產(chǎn)的低出生體重新生兒，生后常規(guī)檢測VA水平，同時(shí)予補(bǔ)充VA，有利于組織器官的生長及發(fā)育，減少VA缺乏癥的發(fā)生，亦可減少VAP的發(fā)生。