韓 榕

香港理工大學(xué)，香港 999077

肺部細(xì)菌感染性疾病是最常見的肺部疾病類型，其一般發(fā)生于終末氣道、肺泡以及肺間質(zhì)[1]。導(dǎo)致該疾病類型的原因較多，包括病原微生物、理化因素、免疫損傷、甚至藥物過敏。血清降鈣素原（PCT）和C反應(yīng)蛋白（CRP）是炎癥疾病檢測中較為重要的兩個(gè)指標(biāo)。在實(shí)際生化檢測中，CRP已普遍用于細(xì)菌感染的診斷。但是CRP的主要限制是其對某些結(jié)果反應(yīng)緩慢，48h后方能達(dá)到最大值[2]，而PCT在誘導(dǎo)后4～6h內(nèi)即可檢測到，24h內(nèi)達(dá)到峰值，然后開始下降。本研究意在明確生物標(biāo)志物PCT和CRP在肺部細(xì)菌感染（pulmonary bacteria infection，PBI）中的聯(lián)合應(yīng)用價(jià)值及意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2019年1～6月于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院就診的PBI患者，均參照實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)與胸部X線確診，排除長期或嚴(yán)重心源性休克、燒傷、手術(shù)后、先天性心臟病、先天性肺部疾病及創(chuàng)傷患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]。有呼吸道感染的臨床癥狀，如咳嗽、咳痰,或原有呼吸道疾?。ㄖ夤軘U(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等）的患者其癥狀加重，痰液中性質(zhì)改變?nèi)绯署こ砟撔?，出現(xiàn)胸痛或不伴有胸痛；（2）血常規(guī)異常,白細(xì)胞（WBC）＜4×109/L或＞10×109/L，伴或不伴核左移；（3）體溫異常，多升高；（4）體格檢查出現(xiàn)異常，可出現(xiàn)肺部實(shí)變體征、聽診聞及異常呼吸音，如濕性啰音；（5）影像學(xué)檢查異常，胸部X線檢查和（或）CT檢查顯示點(diǎn)片狀、條索狀或是斑片狀浸潤陰影或呈間質(zhì)性改變，有部分患者其炎癥可累及胸膜而出現(xiàn)胸腔積液。只要出現(xiàn)第（5）項(xiàng)加上第（1）～（4）項(xiàng)中任意一項(xiàng)即可診斷為PBI。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除自身免疫性疾病引起的肺部病變、肺血管性病變?nèi)珥f格納肉芽腫或結(jié)節(jié)病等、心力衰竭引起的肺水腫、氣道阻塞引起的肺不張、支氣管肺癌等疾病后。最終40例PBI患者納入感染組，平均（36.3±3.3）歲。隨機(jī)選取同期的40例健康人群作為對照組，平均（36.4±3.2)歲。已獲得所有患者或其親屬的知情同意。兩組受試者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 方法

取其外周靜脈血標(biāo)本15mL于血清分離器凝膠管，于室溫離心（3000r/min，15min）。離心后，立即分離每一例患者的一部分血清用于CRP分析，將分離后的其余血清置于1mL冷凍管中于-80℃下儲(chǔ)存，直至進(jìn)行PCT分析。為了避免反復(fù)的凍融循環(huán)，只對樣品進(jìn)行了單次測定。

1.2.1 免疫比濁法 用于檢測PCT，儀器是貝克曼AU5808分析儀，試劑購買自美國貝克曼。

1.2.2 免疫散射比濁法 用于檢測CRP，儀器為Beckman Coulter（貝克曼庫爾特）IMMAGE 800，試劑來源于美國Beckman Coulter，Inc.

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用IBM SPSS 20.0版軟件（IBM Corporation，Armonk，NY，USA），運(yùn)用同質(zhì)性方差檢驗(yàn)正態(tài)性，以（）的形式給出正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)，隨后進(jìn)行ROC曲線分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清PCT、CRP檢測結(jié)果比較

感染組患者血清PCT和CRP均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 對照組和感染組基線特征

本研究用ROC曲線得出PCT的臨界值為0.33ng/mL，CRP的臨界值為 8.775ng/mL；PCT的尤登指數(shù)為0.383，CRP的尤登指數(shù)為0.725；PCT診斷肺部細(xì)菌性感染特異度為90.0%，敏感度為48.3%；CRP診斷肺部細(xì)菌性感染的特異度為95.0%，敏感度為77.5%；PCT與CRP兩者聯(lián)用時(shí)診斷PBI的特異度為97.5%[PCT＜0.5ng/mL和（或）CRP＜10mg/L]，敏感度為87.5%[PCT＞0.5ng/mL和（或）CRP＞10mg/L]。PCT與CRP對于肺部感染性疾病診斷準(zhǔn)確度的ROC曲線下面積（AUC）分別為 0.713、0.872。見圖 1。

表1 兩組血清PCT、CRP濃度比較

圖1 ROC曲線

2.3 PCT和CRP單獨(dú)與聯(lián)合診斷PBI的價(jià)值分析

聯(lián)合診斷敏感度（87.5%）和特異度（97.5%）均較血清 PCT（48.3%，90.0%）和 CRP（77.5%，95.0%）單獨(dú)診斷高。見表2。

表2 PCT和CRP單獨(dú)與聯(lián)合診斷PBI的價(jià)值分析（%）

3 討論

雖然細(xì)菌培養(yǎng)（BC）及藥敏試驗(yàn)（DST）對PBI診斷靈敏度較高，但其耗費(fèi)時(shí)間太長，不能提供早期參考與指導(dǎo)[3]。臨床醫(yī)護(hù)人員僅憑BC與DST不能盡早為患者選擇合適的抗生素，但又缺少靈敏度與特異度均高的指標(biāo)或聯(lián)用指標(biāo)檢測方案，因此使抗生素不合理使用的現(xiàn)象在臨床上日趨嚴(yán)重。

半衰期長的PCT(約24h)，在臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)中，不易受時(shí)間的影響，其可以較早反映病情，因?yàn)镻CT在炎癥后4h即升高，而CRP在8～10h才升高[4]。

作為所有組織對細(xì)胞因子、細(xì)菌或真菌產(chǎn)物作出反應(yīng)產(chǎn)生的激素降鈣素的前體[5]，PCT對肺部細(xì)菌感染性疾病有較好的特異性。其參考區(qū)間一般以0.5ng/mL為界值，＜0.5ng/mL為正常參考值。正常人及輕度炎癥刺激或局部炎癥刺激一般＜0.5ng/mL，復(fù)合性損傷、燒傷、SIRS等PCT介于0.5～2.0ng/mL，而ARDS等疾病PCT介于2～10ng/mL，嚴(yán)重的細(xì)菌感染和膿毒癥導(dǎo)致的多器官衰竭多＞10ng/mL。因此PCT升高程度不同表明其所受細(xì)菌感染程度不同，對細(xì)菌性感染的診斷較有價(jià)值[6]。

監(jiān)測PCT還可以評(píng)估應(yīng)用抗生素治療的效果[7]。PCT不同濃度與不同預(yù)后相關(guān)。PCT在正常范圍，提示預(yù)后良好；PCT輕度升高，預(yù)后不良；PCT顯著升高，預(yù)后較差。PCT水平可以指導(dǎo)抗生素治療方案，PCT正常范圍無需抗生素，PCT輕度升高小劑量應(yīng)用抗生素，PCT顯著升高大量應(yīng)用抗生素，但其診斷靈敏度較低[8]。

社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者PCT濃度高低與陽性率均高于健康對照人群，且大葉性肺炎患者PCT濃度高于小葉性肺炎患者[9]。因此PCT測定可用于社區(qū)獲得性肺炎的診療及鑒別診斷大葉性肺炎和小葉性肺炎[10]。但在局部感染中，不能通過血清PCT水平鑒別導(dǎo)致革蘭氏（Gram）菌感染病原體是陰性桿菌還是陽性球菌[11]。另外，其對病毒與真菌感染性疾病的診斷中不具備良好的特異度與靈敏度[12]。因此通過測定PCT水平繼而區(qū)別患有細(xì)菌源性感染還是病毒、真菌源性感染[13]。

有研究提示，細(xì)菌感染是肺泡中膈作為慢性炎癥的重要因素[14]。如慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的典型病理變化是由于肺組織中存在巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，其激活和釋放許多接受治療者體內(nèi)由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如CRP[15]。細(xì)胞因子在接受治療者的氣道炎癥中起著很大影響作用。大多數(shù)COPD的急性加重與細(xì)菌感染有關(guān)，包括識(shí)別異物，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的組織和吞噬功能，與血小板活化因子（RAF）結(jié)合等以減少炎癥。血清CRP水平在臨床檢測中是比較便宜和容易量化的，其用于各種研究來診斷、評(píng)估預(yù)后或?qū)χ委煹男Ч鸞16]。

作為急性期反應(yīng)蛋白的代表，當(dāng)肺部受到細(xì)菌感染時(shí)CRP在血清中的濃度會(huì)升高十倍甚至百倍，革蘭陽性菌和寄生蟲通常會(huì)使CRP增加約100mg/L，因此對肺部細(xì)菌感染性疾病有較好的靈敏度[17]。其＜5mg/L為正常，5～50mg/L輕度升高，50～100mg/L中度升高，＞100mg/L為顯著升高。5mg/L是正常人血清濃度，輕度炎癥或局部感染10～50mg/L，重度炎癥＞100mg/L。

一般來說，癌癥患者的CRP濃度高于健康對照組和患有某些良性疾病的參與者[18]。CRP與癌癥的關(guān)系有幾種可能的機(jī)制。首先，腫瘤的生長會(huì)引起組織炎癥，從而增加CRP水平[18-19]。其次，CRP可能是腫瘤抗原免疫應(yīng)答的指標(biāo)[20-22]。第三，有證據(jù)表明癌細(xì)胞可以增加炎癥蛋白的產(chǎn)生，所以癌癥患者CRP高。一些癌細(xì)胞表達(dá)CRP[23-25]。癌細(xì)胞株分泌IL6和IL8，進(jìn)而誘導(dǎo)CRP的產(chǎn)生[26-27]。這些機(jī)制意味著增加的CRP是對腫瘤過程的反應(yīng)，因此，CRP濃度可以為早期發(fā)現(xiàn)癌癥患者提供一個(gè)標(biāo)志，而治療可能更有效[19]。與晚期非小細(xì)胞肺癌相關(guān)的CRP水平在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增高，同時(shí)腫瘤體積也增大，表明預(yù)后較差。但是，在CRP預(yù)處理水平較高的患者中，化療的反應(yīng)較低，表明預(yù)后較差。

近年來，一些研究表明慢性炎癥可能是癌癥作用的一個(gè)病因[20]。盡管CRP的升高與包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等在內(nèi)的腫瘤的本身性質(zhì)無關(guān)，但是一些研究支持了慢性炎癥在致癌中的作用[21]。CRP在NSCLC中升高，其升高與腫瘤大小和腫瘤分期有關(guān)，而與非小細(xì)胞肺癌亞型無關(guān)，可能提示預(yù)后不良和預(yù)后不良[20]。

由于慢性氣道炎癥，致病菌表面有CRP的結(jié)合和黏附，集體免疫吞噬作用被激活，導(dǎo)致補(bǔ)體產(chǎn)生、免疫應(yīng)答、致病菌死亡、CRP參與應(yīng)激應(yīng)答增加[21]。隨著炎癥消退，CRP也降低[21]。CRP有益于觀察接受治療者對治療的反應(yīng)和術(shù)后的鑒別。持續(xù)升高的CRP表明炎癥沒有好轉(zhuǎn)與恢復(fù)，而通常是失敗的治療和暗示預(yù)后不良的證據(jù)，如惡性疾病、感染和心肌梗死。為了預(yù)防細(xì)菌性或自限性表皮細(xì)菌感染（SLEBI）患者濫用抗生素，快速定量（RQ）測定CRP可用于指導(dǎo)臨床用藥方向。術(shù)后8～10h CRP水平升高10倍，術(shù)后24h達(dá)到峰值[22]。

楊立順等[23]研究證實(shí)，PCT與CRP聯(lián)用的敏感度與特異度（97.0%，98.2%）較單獨(dú)PCT（敏感度為85.9%，特異度為94.0%）或CRP（敏感度為82%，特異度為70%）高，其PCT較CRP特異度高。

本研究結(jié)果顯示CRP較PCT對PBI更特異。當(dāng)然本研究也可能存在一些局限，比如會(huì)受到樣本量大小的干擾以及單次測定（為了避免反復(fù)的凍融循環(huán)，只對樣品進(jìn)行了單次測定。雖然在測定前進(jìn)行了檢驗(yàn)儀器的質(zhì)量控制，結(jié)果顯示正常，但是單次測定仍可能會(huì)對部分?jǐn)?shù)據(jù)造成微小影響）。

聯(lián)合診斷敏感度（87.5%）和特異度（97.5%）均較血清PCT和CRP單獨(dú)診斷高。采用CRP＞10mg/L和（或）PCT＞0.5ng/mL聯(lián)合診斷肺部細(xì)菌感染患者，其敏感度為87.5%，特異性則達(dá)到97.5%。所以，CRP和PCT聯(lián)合應(yīng)用對診斷PBI患者是有效的。

綜上所述，本研究證明PCT與CRP是PBI早期敏感度高、特異性強(qiáng)的診斷標(biāo)志物，有利于病情的診斷與監(jiān)測。PCT和CRP的升降與炎癥和感染的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，有助于監(jiān)測術(shù)后和產(chǎn)后感染（包括組織損傷、手術(shù)和器官移植）；有益于觀察抗生素的療效，指導(dǎo)和監(jiān)測個(gè)性化治療，從而優(yōu)化急性傳染病的抗生素治療，避免抗生素濫用和耐藥性。所以，聯(lián)用PCT與CRP對提高鑒別診斷肺部細(xì)菌感染性疾病的水平有著重要意義。