姜立娟 宗 琦 趙 冉 車選強

濟南市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟南 250022

胰島素在臨床中應(yīng)用是糖尿病治療歷史上的重大突破，目前仍是臨床上廣泛應(yīng)用的降糖藥物。胰島素的研發(fā)經(jīng)歷了兩個飛躍，一是從動物胰島素到基因重組人胰島素，從而解決了動物胰島素帶來的過敏以及免疫性胰島素抵抗等不良反應(yīng)；二是胰島素類似物的出現(xiàn)，使其藥代動力學(xué)更接近人體生理性胰島素的分泌，大大減少了臨床上低血糖事件的發(fā)生。目前，臨床中應(yīng)用的速效胰島素類似物主要有賴脯胰島素、門冬胰島素及谷賴胰島素，且這三種胰島素類似物都能應(yīng)用于胰島素泵[1]。本文對我院診治的4例抗人胰島素抗體（insulin autoantibody，IAA）陽性的住院糖尿病患者在胰島素泵中應(yīng)用谷賴胰島素治療的情況進行分析與總結(jié)，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

4例抗人IAA陽性糖尿病患者患者的一般資料如表1所示，其中男女各2例，年齡分別為54、65、78和81歲，2型糖尿病3例，1例為成人隱匿性自身免疫性糖尿?。╨atent autoimmune diabetes in adults，LADA）。4例患者糖尿病的病程分別為8、3、30及20年，且體重指數(shù)（BMI）均未超重。入院時查糖化血紅蛋白（HbA1c）均＞8.5%，IAA滴度較正常值均明顯升高。

1.2 治療與結(jié)果

病例1：入院前在家中應(yīng)用降糖方案為門冬胰島素30注射液（商品名：諾和銳30）早20U、晚18U（餐前皮下注射），阿卡波糖50mg（3次/d）和二甲雙胍0.5g（2次/d）。入院時追問病史，患者血糖波動大，且自測有出現(xiàn)低血糖（＜3.9mmol/L），故入院后停用二甲雙胍，改用谷賴胰島素裝入胰島素泵中治療，胰島素起始基礎(chǔ)劑量為12U，三餐前追加劑量各4U，繼續(xù)應(yīng)用阿卡波糖。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者入院后第3天血糖開始升高；第4天谷賴胰島素基礎(chǔ)劑量加量至16U，三餐前追加劑量加量至6U，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第5、6天空腹及三餐后血糖不但沒有下降，反而急劇上升。第7天改為門冬胰島素裝入胰島素泵中治療后，患者空腹及三餐后血糖迅速下降，血糖穩(wěn)定達標(biāo)后將門冬胰島素基礎(chǔ)劑量調(diào)整為14U，三餐前追加劑量各4U，較谷賴胰島素總量明顯減少，結(jié)果見圖1。

表1 4例抗人IAA陽性糖尿病患者的一般資料

圖1 病例1血糖變化情況

病例2：入院前在家中應(yīng)用降糖方案為精蛋白生物合成人胰島素注射液預(yù)混50R（商品名：諾和靈50R）早20U、晚10U（餐前30min皮下注射），阿卡波糖50mg（3次/d）。入院時追問病史，患者血糖波動大，入院后檢測HbA1C明顯升高，改用谷賴胰島素裝入胰島素泵中治療，胰島素起始基礎(chǔ)劑量為16U，三餐前追加劑量各5U，繼續(xù)應(yīng)用阿卡波糖。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者入院后第3天血糖開始升高，第4、5天血糖急劇上升；第6天谷賴胰島素基礎(chǔ)劑量加量至18U，三餐前追加劑量加量至7U，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者第6、7天空腹及三餐后血糖仍持續(xù)處于高水平狀態(tài)。第8天改為門冬胰島素裝入胰島素泵中治療后，患者空腹及三餐后血糖迅速下降，血糖穩(wěn)定達標(biāo)后將門冬胰島素基礎(chǔ)劑量調(diào)整為16U，三餐前追加劑量分別為5、6、6U，較谷賴胰島素總量明顯減少，結(jié)果見圖2。

圖2 病例2血糖變化情況

病例3：入院前在家中應(yīng)用降糖方案精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液（商品名：優(yōu)泌林70/30）早18U、晚16U（前30min皮下注射），阿卡波糖50mg（3次/d）。入院時，患者訴在家空腹血糖為8mmol/L，未監(jiān)測餐后血糖，入院后應(yīng)用谷賴胰島素裝入胰島素泵中治療，胰島素起始基礎(chǔ)劑量為16U，三餐前追加劑量各4U，繼續(xù)應(yīng)用阿卡波糖。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者入院后第2天血糖開始明顯升高，第3天谷賴胰島素加量后血糖仍持續(xù)在高水平狀態(tài)，家屬要求第4天停用谷賴胰島素，改用門冬胰島素裝入胰島素泵中治療后，患者空腹及三餐后血糖迅速下降，血糖穩(wěn)定達標(biāo)后門冬胰島素基礎(chǔ)劑量調(diào)整為16U，三餐前追加劑量各4U，較谷賴胰島素總量明顯減少，見圖3。

圖3 病例3血糖變化情況

病例4：入院前在家中應(yīng)用降糖方案為門冬胰島素30注射液（商品名：諾和銳30）早20U、晚16U（餐前皮下注射），阿卡波糖100mg（3次/d）和二甲雙胍0.5g（2次/d）。入院時詢問病史，患者在家中空腹血糖控制在7～9mmol/L，未監(jiān)測餐后血糖，未發(fā)現(xiàn)低血糖，入院后給予患者谷賴胰島素裝入胰島素泵中治療，胰島素起始基礎(chǔ)劑量為16U，三餐前追加劑量各4U，繼續(xù)口服降糖藥物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者入院后第3、4天血糖開始升高，第5天谷賴胰島素基礎(chǔ)劑量加量至20U，三餐前追加劑量加量各6U，第6天空腹及三餐后血糖仍持續(xù)升高。第7天改為門冬胰島素裝入胰島素泵中治療后，患者空腹及三餐后血糖迅速下降，血糖穩(wěn)定達標(biāo)后門冬胰島素基礎(chǔ)量調(diào)整為18U，三餐前追加劑量分別為4、4、3U，較谷賴胰島素總量明顯減少，結(jié)果見圖4。

圖4 病例4血糖變化情況

2 討論

糖尿病患者最主要的三個特征是慢性高血糖、低血糖和血糖的波動[2]，不論是空腹血糖還是餐后高血糖，慢性高血糖都是糖尿病并發(fā)癥的重要危險因素[3]。然而，數(shù)據(jù)顯示餐后高血糖更是糖尿病遠期并發(fā)癥的獨立危險因素[4]。降低餐后血糖可降低微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生[5]。低血糖是糖尿病治療過程中常見問題，若未及時給予糾正，可導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重的心律失常、急性心肌梗死、不可逆的腦損傷，甚至危及患者的生命安全[6]。因此，低血糖的出現(xiàn)也是臨床中控制血糖難以達標(biāo)的原因之一。此外，血糖的波動也與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)。

目前，臨床主要應(yīng)用的降低餐后血糖的胰島素有胰島素類似物和常規(guī)人胰島素。研究表明，速效胰島素類似物和重組人胰島素比較，不僅可以較好地改善1型糖尿病患者的HbA1C，減少嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率[7]，而且還能在2型糖尿病患者基礎(chǔ)-餐時強化治療方案中對HbA1C及餐后血糖的改善更顯著[8]。自1996年第一個速效胰島素類似物——賴脯胰島素在美國上市以來，隨后幾年時間內(nèi)門冬胰島素和谷賴胰島素先后上市。谷賴胰島素由于本身的獨特分子結(jié)構(gòu)，目前在臨床上已得到廣泛應(yīng)用。

谷賴胰島素是用賴氨酸代替B鏈第3位天門冬氨酸，谷氨酸代替B鏈第29位賴氨酸，形成其獨特的分子結(jié)構(gòu)，且B29位的谷氨酸可以與A鏈N端相連，增加單體穩(wěn)定性。谷賴胰島素溶液中采用聚山梨醇酯20作為穩(wěn)定劑，而不是鋅離子，其在溶液中主要以單體和二聚體形式存在，溶液中的狀態(tài)以解離平衡為主[9]，且這種無鋅結(jié)構(gòu)能使胰島素迅速解離為單體，更快吸收[10]，更好地模擬人正常生理狀態(tài)下胰島素的分泌[11]。谷賴胰島素和賴脯胰島素、門冬胰島素在控制HbA1c、出現(xiàn)低血糖（尤其是夜間低血糖及嚴(yán)重低血糖）方面沒有明顯差異[12]。有研究提示，谷賴胰島素和賴脯胰島素應(yīng)用胰島素泵治療的穩(wěn)定性較門冬胰島素略差，堵管的頻率更多[13]。但也有研究表明，這三種胰島素用于胰島素泵治療，對HbA1c的改善、嚴(yán)重的低血糖以及堵管的頻率無顯著性差異[14]。但谷賴胰島素由于其特殊無鋅分子結(jié)構(gòu)，吸收更快，對餐后血糖較門冬胰島素有更快的降糖效應(yīng)[15]，且能緩解其他胰島素由于鋅所致的過敏反應(yīng)。

目前，國內(nèi)外文獻尚無應(yīng)用谷賴胰島素治療IAA陽性糖尿病患者的相關(guān)報道，本文通過分析報道谷賴胰島素安裝入胰島素泵治療4例IAA陽性的糖尿病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)谷賴胰島素?zé)o效或療效極差。因為目前收集到的病例數(shù)少，希望學(xué)者在今后的研究中對這部分病例進行關(guān)注，進一步證實該結(jié)果的可靠性，從而深入探討出現(xiàn)這種結(jié)果的原因。