羅彬 王佳賀

腦梗死(cerebral infarction, CI)又稱(chēng)為缺血性腦卒中，隨著人口老齡化的加劇，CI成為威脅人類(lèi)健康、導(dǎo)致人類(lèi)死亡的主要原因之一。CI具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，給家庭和社會(huì)都造成了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且CI的發(fā)病率在中國(guó)逐年呈上升的趨勢(shì)，是最常見(jiàn)的腦血管疾病，約占70%[1-2]。因此，CI的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、及時(shí)診斷、預(yù)后評(píng)估顯得極為重要。近年來(lái)，血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2)被證實(shí)可作為心血管疾病中的一種新的炎癥指標(biāo)，并且相比較于傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)，如CRP、IL等，具有更高的特異性，因此被用于心血管疾病的診治[3]。本文將主要從Lp-PLA2以及CI的概述、Lp-PLA2的基因多態(tài)性與CI的關(guān)系、Lp-PLA2在CI診治中的應(yīng)用價(jià)值等方面進(jìn)行綜述。

1 概述

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族中的一員，因?yàn)槠鋵?duì)PLT激活因子具有水解作用，所以又名血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AF),他可通過(guò)調(diào)節(jié)血脂代謝引起血管炎癥，因此人們對(duì)其在血管炎癥性疾病中的作用進(jìn)行了廣泛的研究[3-4]。Lp-PLA2大多由成熟的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其中約2/3與LDL結(jié)合，主要作用于氧化磷脂，水解氧化LDL的氧化磷脂，產(chǎn)生磷脂酰膽堿(lysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(ox-NEFAs)[5]。這些都是較強(qiáng)致炎、致動(dòng)脈粥樣硬化因子，從而產(chǎn)生促炎癥性反應(yīng)，導(dǎo)致斑塊形成和動(dòng)脈壁性質(zhì)改變，最終引起動(dòng)脈壁的粥樣硬化形成以及動(dòng)脈壁的改變[6]?；罨邏K中巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生更多的Lp-PLA2，Lp-PLA2則促進(jìn)更多炎性介質(zhì)產(chǎn)生[5]。此外，Lp-PLA2作為生物炎性標(biāo)志物，相比于其他炎癥指標(biāo)更是具有早期識(shí)別、高度特異性、檢測(cè)方便等特點(diǎn)。因此，近年來(lái)Lp-PLA2已作為可動(dòng)態(tài)觀測(cè)的炎癥指標(biāo)被應(yīng)用于心血管疾病的診治過(guò)程[4]。

CI是指腦部血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致腦組織缺血缺氧壞死，并出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損的臨床綜合征，包括腦血栓形成、腔隙性CI和腦栓塞等，是腦血管疾病中最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占70%[1]。CI最重要的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化[7]，動(dòng)脈粥樣硬化不僅僅是脂質(zhì)在血管壁沉積，炎癥反應(yīng)也貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的整個(gè)過(guò)程。而Lp-PLA2是炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，這就為L(zhǎng)p-PLA2在CI診治過(guò)程中的應(yīng)用提供了可能。

2 Lp-PLA2的基因多態(tài)性與CI的關(guān)系

近年來(lái)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2的基因多態(tài)性與CHD、DM等多種疾病相關(guān)，Lp-PLA2的基因多態(tài)性與CI是否也存在一定的相關(guān)性成為了研究的重點(diǎn)[4]。編碼Lp-PLA2的基因PLA2G7，由12個(gè)外顯子組成，可編碼441個(gè)氨基酸，其染色體位置在6p12-21.1[8]。單核苷酸多態(tài)性A379V位于PLA2G7的11外顯子上，相關(guān)研究表明，A379V基因多態(tài)性與血清Lp-PLA2水平相關(guān)，與頸動(dòng)脈斑塊形成及穩(wěn)定性呈正相關(guān)[9]。Hiramoto等[10]報(bào)道Lp-PLA2的V279F基因多態(tài)性是卒中的遺傳危險(xiǎn)因素。為了探究Lp-PLA2 G994T基因的多態(tài)性對(duì)中國(guó)人群CI發(fā)作的影響，一項(xiàng)研究將348例CI病人作為病例組、260例健康者作為對(duì)照組，對(duì)他們進(jìn)行G994T基因多態(tài)性分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在調(diào)整了混雜因素后，含有Lp-PLA2的GT或TT基因型的人群仍有較高患CI的風(fēng)險(xiǎn)(GT基因型:OR=1.26, 95%CI：1.00～2.20,P=0.046;TT基因型:OR=2.51, 95%CI： 1.02～5.91,P=0.037)，并且CI病人中，G994T基因型與氧化LDL水平有顯著相關(guān)性，表明 Lp-PLA2 G994T基因的多態(tài)性可能是中國(guó)人群發(fā)生CI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。但在一項(xiàng)隨機(jī)選出9萬(wàn)中國(guó)人群用以證實(shí)V279F基因型與各種血管性疾病關(guān)系的研究中，得出了V279F基因與任何血管性疾病均無(wú)正相關(guān)或負(fù)相關(guān)的結(jié)果[12]?？傊贚p-PLA2基因多態(tài)性與疾病關(guān)系這一領(lǐng)域已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但仍然存在不一致的結(jié)果，需要進(jìn)一步全面而有力的研究來(lái)消除分歧，需要更深入、更全面的研究來(lái)闡明V279F、Arg92His等基因的突變?cè)谛哪X血管疾病病理中的實(shí)際作用[4]。

3 Lp-PLA2在CI診治中的應(yīng)用價(jià)值

3.1 預(yù)測(cè)CI風(fēng)險(xiǎn) CI一旦發(fā)生，就會(huì)嚴(yán)重地影響病人的生活質(zhì)量，因此對(duì)于伴有大動(dòng)脈粥樣硬化病變、顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄、短暫性腦缺血發(fā)作病史等CI風(fēng)險(xiǎn)病人進(jìn)行早期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，盡量早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是很有必要的。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成在CI的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要的角色[13]，Huang等[14]發(fā)現(xiàn)血漿Lp-PLA2以及胱抑素C(cystatin C)水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度相關(guān)，Lp-PLA2和cystatin C可能是頸動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的指標(biāo)。一項(xiàng)包含有100例前循環(huán)CI病人的研究發(fā)現(xiàn)[15]，血漿Lp-PLA2、hs-CRP水平的升高與頸動(dòng)脈斑塊的形成以及斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)，是頸動(dòng)脈斑塊形成以及斑塊不穩(wěn)定的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Lp-PLA2可作為預(yù)測(cè)卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。亦有相關(guān)研究提出血漿Lp-PLA2水平與頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性呈負(fù)相關(guān)[16-17]。Liu等[18]通過(guò)隨訪比較基底動(dòng)脈擴(kuò)張延長(zhǎng)癥未發(fā)生CI病人、基底動(dòng)脈擴(kuò)張延長(zhǎng)癥引起新發(fā)前循環(huán)CI病人以及健康者的血漿Lp-PLA2水平，得出高血漿Lp-PLA2水平是發(fā)生基底動(dòng)脈擴(kuò)張延長(zhǎng)癥以及導(dǎo)致前循環(huán)CI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。一項(xiàng)隨訪包含了242例非瓣膜病心房顫動(dòng)(NVAF)病人的研究中， 有202例病人發(fā)生CI，通過(guò)隨訪病人的血漿Lp-PLA2水平以及CHA2DS2-VASc評(píng)分發(fā)現(xiàn)，血漿Lp-PLA2水平聯(lián)合CHA2DS2-VASc評(píng)分對(duì)NVAF引起的CI具有預(yù)測(cè)價(jià)值[19]。李灝等[20]將164 例顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病人分為輕、中度狹窄組和重度狹窄組，分別與正常對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比，觀察所有病人的病變血管分布、Lp-PLA2 濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 在不同血管狹窄率之間的分布存在差異:對(duì)照組的濃度為(121.54±36．59) ng/mL，輕中度狹窄組濃度為(123.12±38．22) ng/mL，重度狹窄組濃度為(227．41±39．62) ng/mL，其中對(duì)照組與輕中度狹窄組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果提示血漿Lp-PLA2水平是在傳統(tǒng)評(píng)估動(dòng)脈狹窄性CI危險(xiǎn)因素上的一個(gè)補(bǔ)充。一項(xiàng)研究通過(guò)檢測(cè)112例短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)病人血漿Lp-PLA2水平，觀察7、30、90 d TIA后CI的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著Lp-PLA2水平的升高,病人所處危險(xiǎn)分組越高，提示Lp-PLA2可能作為用于TIA后發(fā)生CI的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)[21]。韓曉霞等[22]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平與TIA的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。一項(xiàng)旨在驗(yàn)證hs-CRP與Lp-PLA2聯(lián)合監(jiān)測(cè)是否對(duì)心血管事件有更大的預(yù)測(cè)價(jià)值的研究[23]，跟蹤隨訪1921例40歲以上的中老年人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)hs-CRP和Lp-PLA2在預(yù)測(cè)40歲以上成年人心血管疾病結(jié)果方面具有互補(bǔ)作用。

3.2 為診斷CI提供依據(jù) 目前診斷CI的方法主要依賴(lài)于CT、MRI等影像學(xué)檢查，但是在基層醫(yī)院很難擁有如此昂貴的設(shè)備來(lái)對(duì)急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)進(jìn)行診斷，如果發(fā)現(xiàn)與CI相關(guān)度高的血清學(xué)生物標(biāo)志物就能給ACI的診斷提供便利。有研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2聯(lián)合纖維蛋白原和血清淀粉樣蛋白對(duì)ACI的診斷有很高的臨床價(jià)值，并且血漿Lp-PLA2和血清淀粉樣蛋白水平可能與CI引起的神經(jīng)功能損害的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[24]。Wei等[25]于2014～2016年對(duì)179例CI病人和149名健康者進(jìn)行隨訪，分析血漿Lp-PLA2與CI發(fā)生和復(fù)發(fā)的相關(guān)性，結(jié)果表明血漿Lp-PLA2水平升高與CI的發(fā)生和復(fù)發(fā)相關(guān)，尤其與TOAST分型中的大動(dòng)脈粥樣硬化性CI相關(guān)。近年來(lái)，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血漿Lp-PLA2水平同CI的梗死灶大小、神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)，為CI的診斷提供了重要的參考依據(jù)[2, 26-28]。程國(guó)輝等[29]研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2、LDL-C、Hcy是引起CI急性期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)研究指出聯(lián)合檢測(cè)Lp-PLA2、hs-CRP、載脂蛋白E能提高診斷CI的準(zhǔn)確度和靈敏度[30]。

3.3 評(píng)估CI的預(yù)后 目前對(duì)CI預(yù)后評(píng)估常見(jiàn)的是NIHSS評(píng)分，但是NIHSS評(píng)分的指標(biāo)太過(guò)于主觀性，不可避免地引起相關(guān)度的不足[31]。Zhang等[32]發(fā)現(xiàn)通過(guò)運(yùn)用丁基苯酞降低Lp-PLA2、hs-CRP水平進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)可以讓CI病人在常規(guī)治療中獲得更好的預(yù)后，因而認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2、hs-CRP水平是影響CI預(yù)后的因素。近年來(lái)亦有研究報(bào)道，Lp-PLA2水平升高會(huì)嚴(yán)重影響CI的預(yù)后，高水平的Lp-PLA2對(duì)CI的轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生不良后果[27, 33]。楊駿等[34]采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析發(fā)現(xiàn)，相比NIHSS評(píng)分和TAOST分型對(duì)CI預(yù)后的影響，血清抵抗素聯(lián)合血漿Lp-PLA2對(duì)CI預(yù)后的影響更具相關(guān)性。一項(xiàng)隨訪107例動(dòng)脈粥樣硬化性CI病人2年的研究中，研究者運(yùn)用ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血漿Lp-PLA2聯(lián)合中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性CI病人的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有很好的監(jiān)測(cè)能力[31]。

3.4 作為治療CI的靶點(diǎn) 炎癥是多種疾病的病理基礎(chǔ)，隨著對(duì)炎癥通路研究的發(fā)展，針對(duì)特定炎癥通路的靶向治療也成為治療血管疾病的新興方案[35]。Lp-PLA2參與了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展到斑塊不穩(wěn)定的過(guò)程，因此使用Lp-PLA2抑制劑可能會(huì)延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。他汀類(lèi)藥物是傳統(tǒng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，可以降低巨噬細(xì)胞的含量和LDL水平，但是在降低Lp-PLA2水平方面效果不顯著[36-37]。

美國(guó)葛蘭素史克(Glaxo Smith Kline，GSK) 公司開(kāi)發(fā)的darapladib是新型可逆的Lp-PLA2抑制劑，在血漿中可以持續(xù)降低Lp-PLA2的活性，是最可能大規(guī)模投入臨床應(yīng)用的藥物，但對(duì)于其治療終點(diǎn)，目前的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議[38]。一項(xiàng)包含959例CHD病人的Ⅰ期臨床研究，研究者采用多中心、雙盲、隨機(jī)安慰劑對(duì)照，將病人分為4個(gè)組，在4組均服用阿托伐他汀的基礎(chǔ)下分別予以40 mg/d、80 mg/d、160 mg/d的darapladib和安慰劑治療，治療12周后發(fā)現(xiàn)，隨著darapladib的治療劑量增加，血清中Lp-PLA2的活性降低越明顯[39]。Serruys等[40]在多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的IBIS研究中，把330例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病人隨機(jī)分成試驗(yàn)組(給予160 mg/d的darapladib)和安慰劑對(duì)照組，持續(xù)治療1年，最后證明試驗(yàn)組對(duì)比安慰劑對(duì)照組能有效抑制粥樣硬化斑塊中壞死核心的增大。García 等[41-42]也通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，darapladib能有效減少粥樣硬化斑塊中壞死核心的體積。

但是在2項(xiàng)分別名為STABILITY[43]和SOLID-TIMI 52[44]的Ⅲ期臨床研究中，結(jié)果均表明口服darapladib可以降低血清Lp-PLA2的水平，但未能降低心腦血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率，即未能降低心腦血管病死亡、心臟病發(fā)作、卒中、CHD死亡等風(fēng)險(xiǎn)。這2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的失敗，使得darapladib在臨床應(yīng)用的前景受挫，但也不能一次性否定darapladib，未來(lái)仍需要更多更深入的研究來(lái)為darapladib的使用提供方向。

4 展望

Lp-PLA2作為炎癥生物標(biāo)志物，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中都起到重要作用，在心血管疾病中有很高的應(yīng)用價(jià)值。監(jiān)測(cè)Lp-PLA2水平不僅能夠幫助預(yù)測(cè)發(fā)生CI的風(fēng)險(xiǎn)，在CI的診斷和預(yù)后評(píng)估中也發(fā)揮了重要的價(jià)值。檢測(cè)Lp-PLA2相對(duì)于CI常規(guī)的影像學(xué)診斷更為方便快捷，并且能夠在基層醫(yī)院開(kāi)展，檢測(cè)手段也相對(duì)安全、低創(chuàng)，Lp-PLA2在CI的運(yùn)用中將會(huì)體現(xiàn)出更大的臨床價(jià)值。

測(cè)定人血漿中Lp-PLA2水平的方法有2種，分別是測(cè)量血漿Lp-PLA2的質(zhì)量和活性。然而，Lp-PLA2質(zhì)量測(cè)量已經(jīng)逐漸被取代，因?yàn)槠湎鄬?duì)于Lp-PLA2活性評(píng)估更不準(zhǔn)確[45]。2014年，用于測(cè)量Lp-PLA2活性的試劑(diaDexus,San Francisco,CA, USA)獲得FDA批準(zhǔn)[46]。但目前我國(guó)對(duì)于Lp-PLA2水平與CI的診斷以及嚴(yán)重程度的具體分級(jí)數(shù)值尚未確定，還需要更多相關(guān)研究來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。此外，Lp-PLA2水平增高與CI風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，但是靶向抑制Lp-PLA2的darapladib卻不能顯著降低發(fā)生CI的風(fēng)險(xiǎn)，因此darapladib的臨床應(yīng)用還需要更多的相關(guān)研究來(lái)支持和指導(dǎo)臨床實(shí)踐。