王謙，牛麗娟

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院超聲科，北京 100021

肝癌是中國(guó)致死率較高的惡性腫瘤之一。2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全國(guó)肝癌病死例數(shù)高達(dá)32.6萬，占全部惡性腫瘤病死率的13.95%，居于惡性腫瘤病死率的第二位[1]。對(duì)于未合并肝硬化的肝細(xì)胞肝癌患者，肝切除術(shù)是治療的首選，對(duì)于合并代償性肝硬化的患者，應(yīng)首先考慮肝移植，但由于肝癌起病隱匿、惡性程度高、病情進(jìn)展迅速，多數(shù)患者在就診時(shí)就已經(jīng)失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，且由于肝臟供體資源缺乏，等待移植時(shí)間較長(zhǎng)，許多原本符合移植標(biāo)準(zhǔn)的患者可能因?yàn)槟[瘤進(jìn)展而失去移植機(jī)會(huì)。對(duì)于無法接受肝切除術(shù)和肝移植的患者，目前多采用經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓 塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）、局部消融、放射治療等多種非手術(shù)治療手段，以上均被證實(shí)可用于控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生命。其中，TACE主要通過阻斷腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈來達(dá)到滅活腫瘤的目的，也是最常用、最有效的肝癌降期及肝移植過渡治療手段，亦被多個(gè)臨床指南推薦為首選的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[2-3]。隨著超聲造影技術(shù)的不斷發(fā)展及新型造影劑的研發(fā)應(yīng)用，超聲對(duì)腫瘤內(nèi)血流的檢測(cè)靈敏度得到了明顯提升。因此，超聲造影在TACE術(shù)前病灶評(píng)估、療效預(yù)測(cè)、術(shù)中治療監(jiān)測(cè)、術(shù)后療效評(píng)價(jià)及隨訪中均具有重要作用。本文就目前超聲造影在TACE肝癌治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 超聲造影成像原理及超聲造影劑簡(jiǎn)介

超聲造影是目前超聲醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和前沿領(lǐng)域，被譽(yù)為超聲醫(yī)學(xué)史上的第三次革命。該技術(shù)利用造影劑微泡的非線性信號(hào)特點(diǎn)，增加了諧波成分，繼而增強(qiáng)基波與諧波沖擊造影劑微泡產(chǎn)生的背向散射信號(hào)，提高了對(duì)微血流檢測(cè)的靈敏度，使微小血管內(nèi)的血流及低速血流得以清楚顯示，從而反映組織微循環(huán)灌注信息，以達(dá)到對(duì)某些疾病的定性診斷。此外，可通過連續(xù)動(dòng)態(tài)觀察肝臟動(dòng)脈期、門脈期、延遲期灌注情況，根據(jù)病灶特點(diǎn)，分析感興趣區(qū)，根據(jù)超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線（time-intensity curve，TIC），對(duì)病灶內(nèi)微循環(huán)血流灌注進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和定量評(píng)估，獲取鑒別診斷信息，還可有效避免操作者的主觀因素影響，提高診斷準(zhǔn)確率。

目前，中國(guó)臨床最常使用的超聲造影劑是六氟化硫微泡，它是由磷脂包裹的六氟化硫微氣泡凍干粉，溶解后由外周靜脈注射入人體，經(jīng)肺循環(huán)到達(dá)肝臟等全身各器官、組織，數(shù)分鐘后微氣泡破裂，可隨呼吸排出。六氟化硫微泡是一種血池造影劑，與計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）造影劑相比，可更為真實(shí)的反映組織及病灶內(nèi)的微循環(huán)情況；且不參與體內(nèi)代謝，無心、肝、腎毒性且不會(huì)損害甲狀腺功能。隨著超聲分子影像學(xué)的發(fā)展，多模態(tài)超聲造影劑實(shí)現(xiàn)了以超聲分子成像為中心，兼具CT、MRI、光學(xué)成像的增強(qiáng)顯像特點(diǎn)，將各種分子影像的優(yōu)點(diǎn)相融合，達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，從而獲取更為全面的影像信息；此外，多功能超聲造影劑不僅可用于增強(qiáng)超聲顯像，還可發(fā)揮藥物靶向傳遞、基因轉(zhuǎn)染、治療增效的作用；多模態(tài)多功能超聲造影劑的研發(fā)及應(yīng)用帶來了超聲影像變革，為推動(dòng)腫瘤診療一體化的實(shí)現(xiàn)發(fā)揮作用。

2 TACE 治療肝癌的原理

正常肝臟的血供70%～75%來自門靜脈，25%～30%來源于肝動(dòng)脈。肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的血供95%～99%由肝動(dòng)脈供應(yīng)，結(jié)扎或栓塞肝動(dòng)脈后，腫瘤血供可減少90%，TACE在盡可能不影響正常肝組織血供的前提下，阻斷了腫瘤血供，切斷了腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞缺血缺氧壞死；肝癌血管具有虹吸作用，肝癌組織無Kuffer細(xì)胞，碘油可選擇性長(zhǎng)期滯留在腫瘤組織內(nèi)；此外，經(jīng)導(dǎo)管注入的栓塞劑可以阻塞腫瘤的毛細(xì)血管床及小動(dòng)、靜脈主干，減少了腫瘤的局部血供，也減少了血流對(duì)化療藥物的沖洗，以上過程有利于碘油的集聚，增加了藥物與腫瘤的接觸，促進(jìn)了腫瘤的壞死；除肝動(dòng)脈外，門脈也部分參與了腫瘤的供血，其主要供應(yīng)腫瘤的周邊部位及子灶，用微導(dǎo)管超選插管于肝動(dòng)脈亞段分支，注入碘油乳化劑可使腫瘤病灶內(nèi)充滿碘油，并溢向瘤周的門靜脈分支，可達(dá)到肝動(dòng)脈、門靜脈雙重栓塞效果。

3 超聲造影在肝癌TACE 治療中的應(yīng)用

3.1 超聲造影在肝癌TACE術(shù)前的應(yīng)用

HCC患者的預(yù)后很大程度上取決于確診時(shí)的臨床分期，多數(shù)已出現(xiàn)臨床癥狀而就診的患者因發(fā)現(xiàn)時(shí)間較晚而預(yù)后不良，肝癌的早期診斷與患者的生存率密切相關(guān)。此外，針對(duì)不同時(shí)期的腫瘤，臨床指南所推薦的治療方式也是不同的。因此，疾病的早期診斷與患者的預(yù)后及臨床決策的制訂密切相關(guān)。2016年8月，美國(guó)放射學(xué)院（American College of Radiology，ACR）發(fā)布了超聲造影肝臟影像報(bào)告與數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（liver imaging reporting and data system，LI-RADS），主要針對(duì)具有HCC高風(fēng)險(xiǎn)因素的人群，在肝臟超聲造影檢查中制定一套標(biāo)準(zhǔn)化的技術(shù)、解釋、報(bào)告和數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)[4]。經(jīng)年累月的更新及實(shí)踐證明，LI-RADS分類對(duì)HCC有較高的診斷價(jià)值，Terzi等[5]對(duì)來自意大利5個(gè)中心的具有HCC風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤直徑約2 cm的1006個(gè)局灶性病變進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示，超聲造影LR-5類診斷HCC陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為98.5%（其中超聲造影診斷LR-5類的結(jié)節(jié)519例，以病理診斷或結(jié)合CT/MRI影像特征符合的臨床診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，最終符合HCC診斷的結(jié)節(jié)512例），表明超聲造影LR-5類對(duì)HCC的診斷具有高度特異性。

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是僅次于肝細(xì)胞肝癌的第二大常見的原發(fā)性肝癌，與HCC相比，HCC患者的預(yù)后更差，臨床指南并不推薦此類患者接受TACE治療[6]，因此，能否準(zhǔn)確鑒別ICC與HCC對(duì)臨床決策的制訂至關(guān)重要，這也是美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)將超聲造影從管理指南中移除的原因之一[7]。Li等[8]的回顧性研究指出，2017版LI-RADS中LR-M標(biāo)準(zhǔn)推薦，無論是否存在風(fēng)險(xiǎn)因素，超聲造影對(duì)ICC及HCC的鑒別診斷均具有高靈敏度（97.25%）、準(zhǔn)確度（92.38%）和中度特異度（87.72%），此外，研究者們首次嘗試將廓清起始時(shí)間調(diào)整為＜45 s，在更改后的新標(biāo)準(zhǔn)中，原本的中度特異度得到了明顯提升（87.72%vs95.61%，P=0.004），廓清時(shí)間也較HCC更為提前，這也符合ICC的生物學(xué)行為。由此可見，超聲造影可以明顯提高腫瘤的檢出率及診斷的準(zhǔn)確性，對(duì)原發(fā)性肝癌的早期影像學(xué)診斷具有重要價(jià)值，在肝癌TACE術(shù)前的診斷及鑒別診斷中發(fā)揮重要作用。

此外，研究顯示，HCC患者首次TACE治療的局部緩解情況與其對(duì)后續(xù)治療的反應(yīng)及患者的總體生存率明顯相關(guān)[2,9]。因此，對(duì)首次TACE療程局部療效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性對(duì)HCC患者的整體治療至關(guān)重要。Liu等[10]回顧性分析了130例首次TACE治療前1周內(nèi)接受過超聲造影檢查的HCC患者，通過基于超聲造影影像組學(xué)的深度學(xué)習(xí)模型、基于超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型、基于B型超聲影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型三類模型，與兩名臨床醫(yī)師（1名博士生及1名10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師）以相同標(biāo)準(zhǔn)對(duì)TACE治療后療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，將其準(zhǔn)確性以曲線下面積（area under curve，AUC）進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與基于超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型和基于B型超聲影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型相比，在訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列中，基于超聲造影影像組學(xué)的深度學(xué)習(xí)模型的AUC明顯更高，表明基于超聲造影影像組學(xué)的深度學(xué)習(xí)模型可以通過定量分析術(shù)前的超聲造影動(dòng)態(tài)影像來準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HCC患者首次接受TACE治療的反應(yīng)，進(jìn)而結(jié)合預(yù)判療效為臨床決策的選擇提供更有用的建議。

3.2 超聲造影在肝癌TACE術(shù)中的應(yīng)用

TACE治療的成功與否取決于對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}的準(zhǔn)確識(shí)別與充分栓塞。載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療（drug eluting beads-transcatherter arterial chemoembolization，DEB-TACE）是以微球?yàn)楹诵募夹g(shù)的相對(duì)較新的TACE類型，與傳統(tǒng)TACE相比，DEB-TACE可以提供更為持久的藥物濃度，并減少不良反應(yīng)。目前，DEB-TACE治療HCC過程中，采用經(jīng)動(dòng)脈超聲造影（intra arterial-contrast enhanced ultrasound，IA-CEUS）識(shí)別供血?jiǎng)用}，其安全性和有效性已在小規(guī)模研究中得到證實(shí)[11-13]。在DEBTACE期間使用IA-CEUS可以實(shí)時(shí)評(píng)估肝腫瘤及其周圍肝實(shí)質(zhì)的血流動(dòng)力學(xué)變化，與數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）相比，IA-CEUS可以更清晰地顯示細(xì)微的腫瘤微循環(huán)灌注情況，這是單純的DSA難以做到的，且有研究表明，TACE術(shù)中超聲造影檢查能夠檢測(cè)到術(shù)前可能被忽略的病灶[11]。此外，超聲造影對(duì)鑒別腫瘤非滋養(yǎng)動(dòng)脈也具有非常重要的作用，Moschouris等[13]在IA-CEUS的引導(dǎo)下為12例（17個(gè)病灶）的肝癌患者行TACE治療，IA-CEUS顯示25根動(dòng)脈，其中4根被認(rèn)為是非滋養(yǎng)動(dòng)脈。該研究表明IA-CEUS的臨床價(jià)值較高，因?yàn)榕懦枪┭獎(jiǎng)用}可以減低非腫瘤區(qū)域正常肝實(shí)質(zhì)被栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，從而減少對(duì)非腫瘤肝臟的損傷。

超聲造影在準(zhǔn)確鑒別腫瘤供血血管、降低非靶區(qū)栓塞風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，還具有對(duì)治療期間進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的作用。目前相關(guān)研究較為少見，Shiozawa等[14]對(duì)32例HCC患者的39例病灶在IA-CEUS引導(dǎo)下行DEB-TACE，根據(jù)觀察的腫瘤微循環(huán)情況予以干預(yù)，在治療后每3個(gè)月根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）對(duì)病灶進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，治療后6個(gè)月的完全緩解率為61.5%，高于Sun等[15]的多中心、未經(jīng)超聲造影引導(dǎo)下DEB-TACE的22.9%，表明DEB-TACE期間的合理運(yùn)用IA-CEUS可改善HCC患者的治療效果。

此外，TACE術(shù)中所使用的含碘造影劑可增加HCC患者術(shù)后急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的風(fēng)險(xiǎn)[16]。目前尚無專門的TACE術(shù)后AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，已發(fā)表的相關(guān)研究多采用Barrett＆Parfrey標(biāo)準(zhǔn)及急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（acute kidney injury network，AKIN）標(biāo)準(zhǔn)[17-18]。對(duì)于不合并高危因素的人群，含碘造影劑相關(guān)性AKI占2.6%～21.8%[16-17,19-20]，這主要是因?yàn)樵煊皠┛捎绊懩I臟的血流動(dòng)力學(xué)、對(duì)腎小管具有毒性作用、氧自由基和活性氧簇水平失衡，以上共同導(dǎo)致了腎小管的壞死。Pua[21]對(duì)1例合并中度腎功能不全的HCC患者行3次TACE治療后仍有腫瘤殘存，且患者腎功能不全惡化加劇，在第4次TACE治療中，術(shù)者采用了血管導(dǎo)航軟件與超聲造影相結(jié)合的方式對(duì)TACE的治療進(jìn)行引導(dǎo)，栓塞后通過錐形束CT及超聲造影再次確認(rèn)腫瘤已完全栓塞，術(shù)后患者肌酐水平穩(wěn)定，術(shù)后6周超聲造影評(píng)估腫瘤達(dá)完全緩解。由此可見，術(shù)中使用超聲造影減少了治療期間DSA的使用頻率，減低了患者對(duì)碘化造影劑的需求。

3.3 超聲造影在肝癌TACE術(shù)后評(píng)估中的應(yīng)用

TACE被公認(rèn)為非手術(shù)治療肝癌最常用的方法之一[22]。腫瘤新生血管生成是肝癌浸潤(rùn)的基礎(chǔ)，門靜脈供血、供血?jiǎng)用}再通、腫瘤側(cè)支循環(huán)形成等原因均可導(dǎo)致TACE治療后腫瘤的殘存及復(fù)發(fā)。因此，術(shù)后對(duì)于病灶活性的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)患者后續(xù)治療方案的制定及預(yù)后有重要意義。目前，TACE術(shù)后的療效評(píng)估是依據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的，雖然仍推薦CT或MRI作為圖像采集準(zhǔn)則，但并不否認(rèn)超聲造影對(duì)單個(gè)病灶局部治療療效的評(píng)估作用[23]。Zhong等[24]回顧性分析421例僅接受TACE治療患者的491個(gè)病灶，比較首次治療后超聲造影與錐形束CT的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，與錐形束CT相比，超聲造影的靈敏度[0.97（95% CI：0.95～0.99）vs0.72（95% CI：0.67～0.76）]和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值[0.90（95% CI：0.83～0.95）vs0.51（95% CI：0.44～0.58）]更高，是一種排除TACE術(shù)后殘余腫瘤的有效方法。Ainora等[25]通過對(duì)行介入治療的94例HCC患者術(shù)后48 h超聲造影的診斷準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)估，同樣認(rèn)為其準(zhǔn)確性與錐形束CT具有高度一致性。Yang等[26]比較100例患者TACE術(shù)后1周的增強(qiáng)MRI及超聲造影結(jié)果，結(jié)果顯示，超聲造影與增強(qiáng)MRI的診斷一致性較高（Kappa=0.859，P＜0.05），表明超聲造影可作為肝癌TACE術(shù)后療效評(píng)估的可靠方法。

TACE治療后4周內(nèi)，HCC組織和正常肝組織中均可觀察到致密的碘油沉積，而病灶內(nèi)的碘油沉積可能會(huì)掩蓋殘存HCC組織在錐形束CT上的增強(qiáng)影像，因此，TACE治療后錐形束CT對(duì)殘存腫瘤的評(píng)估通常是在治療4周后進(jìn)行，但超聲造影受碘油沉積的影響小，可以更早地對(duì)TACE治療的療效作出評(píng)價(jià)，從而指導(dǎo)臨床治療。Watanabe等[27]比較89例HCC患者行TACE治療后1～2天的超聲造影與TACE治療后4周的對(duì)比增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（contrast enhancement computed tomography，CECT）療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示，兩種方法的準(zhǔn)確度均為83.1%，高于預(yù)定的非劣效性限值15.0%，表明超聲造影對(duì)TACE的療效評(píng)估作用并不差于CECT，且評(píng)估時(shí)間早于CECT。

Jiang等[28]通過對(duì)比分析73例肝癌患者超聲造影灌注模式特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，與未曾治療的肝癌病灶相比，TACE后殘余病灶的門脈期廓清時(shí)間明顯延長(zhǎng)（P＜0.01），這可能是由于腫瘤動(dòng)脈阻斷后，門靜脈的供血增加所致，表明與再次行TACE治療相比，這類患者選擇射頻消融（radiofrequency ablation，RAF）或經(jīng)皮無水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）或許效果更佳。因此，超聲造影對(duì)TACE治療后療效評(píng)估及下一步臨床決策的選擇至關(guān)重要。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，超聲造影具有實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)可定性、簡(jiǎn)便精確可定量、無輻射可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，可作為TACE術(shù)前病灶評(píng)估、術(shù)中治療監(jiān)測(cè)、術(shù)后療效評(píng)價(jià)的有效方法。目前，對(duì)于超聲造影與增強(qiáng)CT、MRI在TACE術(shù)后療效評(píng)估方面的對(duì)照研究較為深入，但關(guān)于TACE術(shù)中超聲造影實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)及指導(dǎo)治療的報(bào)道較為罕見，術(shù)中及時(shí)發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤并立刻進(jìn)行補(bǔ)充治療，極有可能可以提高肝癌一次性TACE治療的治愈率，可減少患者或醫(yī)務(wù)人員不必要的放射性損害，目前國(guó)內(nèi)、外相關(guān)報(bào)道極為罕見，亟待臨床進(jìn)一步探索研究。此外，關(guān)于在TACE術(shù)后進(jìn)行超聲造影檢查的最佳時(shí)機(jī)也仍未達(dá)成共識(shí)，既往研究顯示，DEB-TACE術(shù)后會(huì)出現(xiàn)病灶延遲壞死的情況，那么，究竟TACE術(shù)后何時(shí)行超聲造影更為客觀有效，需進(jìn)一步對(duì)比研究[29]。早期療效評(píng)估的最大意義在于可積極迅速依據(jù)患者病情制訂個(gè)性化的治療方案，從而最大程度上改善患者的預(yù)后。隨著超聲技術(shù)的不斷突破、創(chuàng)新與發(fā)展，相信在不遠(yuǎn)的未來，超聲造影一定可以在TACE治療中發(fā)揮更多更重要的作用，造福于更多有需要的患者。