于紅珍,付明海,吉小平,額尼榮貴

于紅珍,付明海,吉小平,額尼榮貴 ,內(nèi)蒙古民族大學(xué)蒙醫(yī)藥學(xué)院,內(nèi)蒙古自治區(qū)通遼市 028000

0 引言

胃腸動(dòng)力障礙疾病(disorder of gastrointestinal motility,DGIM)嚴(yán)重影響人類(lèi)的生活質(zhì)量,是世界各地常見(jiàn)的公共健康問(wèn)題,其發(fā)病機(jī)制與胃腸動(dòng)力紊亂和腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的胃腸激素水平失衡密切相關(guān)[1,2].眾所周知,便秘和消化不良是臨床最常見(jiàn)的胃腸動(dòng)力障礙疾病.大量調(diào)查顯示,消化不良影響5%-10%的人,而我國(guó)的功能性便秘的患病率約為3.1%-25.92%[3,4].胃腸動(dòng)力是指胃腸道肌肉的收縮和蠕動(dòng)能力,包括胃腸道肌肉收縮的頻率和力量,是維持胃腸道正常生理功能的關(guān)鍵組成部分.胃腸動(dòng)力功能紊亂是導(dǎo)致DGIM的主要因素之一,在胃腸病門(mén)診患者中胃腸動(dòng)力障礙患者占40%以上,且影響了總?cè)丝诘?0%以上[5].目前,在我國(guó)胃腸動(dòng)力障礙性疾病的發(fā)病率非常高,并且已成為消化內(nèi)科的重點(diǎn)研究對(duì)象.隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DGIM的深入研究,發(fā)現(xiàn)胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)機(jī)制的復(fù)雜性(圖1),它是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的調(diào)節(jié)和控制下,由自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system,ENS)和平滑肌細(xì)胞等相互調(diào)控來(lái)完成胃腸道的正常節(jié)律性運(yùn)動(dòng)[6].ENS主要由肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢組成,位于縱向平滑肌和橫向平滑肌層之間的肌間神經(jīng)叢,并參與平滑肌收縮的啟動(dòng)和控制,對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用[7].近年來(lái)許多研究表明,ENS、Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal,ICCs)、平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells,SMCs)構(gòu)成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)體系,參與胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)[8,9].本文主要綜述了近年來(lái)調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的幾種因素.

1 胃腸激素對(duì)胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)

胃腸黏膜層內(nèi)分布著40多種內(nèi)分泌細(xì)胞,約占胃腸道上皮細(xì)胞總數(shù)的1%,它們分別以單個(gè)細(xì)胞的形式分布于整個(gè)腸道上皮[10].這些腸內(nèi)分泌細(xì)胞主要分泌一些特殊化學(xué)物質(zhì),如胃腸激素,胃腸激素是腸內(nèi)分泌細(xì)胞的主要產(chǎn)物.目前已發(fā)現(xiàn)并鑒定的胃腸激素有20多種,這些激素在感知腸內(nèi)容物、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、系統(tǒng)代謝、食物攝入、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收等方面發(fā)揮重要作用[11].胃腸道激素不僅存在于胃腸道中,而且又存在于腦組織中,因此又被稱(chēng)為腦腸肽,在消化系統(tǒng)疾病中扮演著非常重要的角色.其主要功能包括興奮或抑制胃腸道動(dòng)力.

1.1 胃動(dòng)素 胃動(dòng)素(motilin,MTL)是一種活性肽,由22個(gè)氨基酸組成,能興奮胃腸平滑肌.1966年被Brown[12]從狗十二指腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)的.MTL主要通過(guò)胃動(dòng)素受體發(fā)揮作用.此外,它還能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中G蛋白耦連受體結(jié)合,促進(jìn)磷酸肌醇酯生成,增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平,加強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)[13]; 還能促進(jìn)胃蛋白酶的分泌,加快平滑肌收縮,提高胃排空率,縮短食物在小腸內(nèi)的時(shí)間[14,15]; 還能與迷走神經(jīng)結(jié)合促進(jìn)乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)釋放,加快胃腸運(yùn)動(dòng).MTL主要由Mo細(xì)胞分泌,廣泛分布在十二指腸、空腸、胃竇部等,除胃腸黏膜外,也存在于神經(jīng)系統(tǒng),如大腦、外周神經(jīng)和腸壁內(nèi)神經(jīng).此外,MTL的分泌與移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(migrating motor complex,MMC)密切相關(guān),在MMCⅢ相時(shí)分泌可達(dá)到高峰值[16].MTL在體內(nèi)含量的高低直接影響患者的臨床癥狀,MTL含量升高會(huì)使患者腹瀉:含量降低則有便秘的癥狀[17].目前研究表明,MTL與胃腸動(dòng)力紊亂有關(guān),且有大量研究顯示,中藥可以通過(guò)增加MTL表達(dá),促進(jìn)胃排空率[18,19].綜合上述,MTL與胃腸動(dòng)力密切相關(guān),它是調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的重要機(jī)制之一.

1.2 胃饑餓素 胃饑餓素(Ghrelin)是由28個(gè)氨基酸組成的一種多功能胃腸激素,1999年被Kojima等[20]首次從大鼠胃中提純出來(lái)的一種興奮性腦-腸肽.由胃內(nèi)分泌的X/A樣細(xì)胞分泌[21],分布在整個(gè)胃腸道中,在胃底的含量最高.能促進(jìn)生長(zhǎng)激素的釋放,是一種生長(zhǎng)激素促分泌素受體(growth hormone secretagogue receptor,GHSR)的內(nèi)源性配體.可以促進(jìn)胃腸動(dòng)力,調(diào)節(jié)小腸平滑肌收縮,增加進(jìn)食量,調(diào)節(jié)能量代謝和胃酸分泌[22,23].潘小麗等[24]研究發(fā)現(xiàn),電針治療可以提高體內(nèi)ghrelin和GHSR-1a的表達(dá),從而調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力,促進(jìn)胃排空,加快消化達(dá)到改善功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)的作用.詹程胹等[25]利用半夏湯治療腹瀉型腸易激綜合征(Diarrheal irritable bowel syndrome,D-IBS)發(fā)現(xiàn),半夏湯可能是通過(guò)調(diào)節(jié)ghrelin的釋放,改善胃腸動(dòng)力紊亂,從而緩解D-IBS的癥狀.

圖1 胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)機(jī)制示意圖. TRPM5:瞬時(shí)受體電位通道M5; T2Rs:苦味受體; PLC-β2:磷脂酶Cβ2; IP3:肌醇1,4,5-三磷酸; IP3-R:肌醇1,4,5-三磷酸受體; PKA:蛋白激酶A; cAMP:環(huán)磷酸腺苷; PDE:磷酸二酯酶; TRPM8:瞬時(shí)受體電位通道M8; DGIM:胃腸動(dòng)力障礙疾病.

1.3 胃泌素 胃泌素(gastrin,GAS)是最早發(fā)現(xiàn)的多肽類(lèi)激素之一,又稱(chēng)促胃液素.由十二指腸黏膜G細(xì)胞和胃竇分泌,在胃底、十二指腸和空腸等部位分布廣泛,具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng),促進(jìn)胃排空和刺激胃酸分泌的功能,還可直接刺激胃腸平滑肌發(fā)生收縮作用[26,27].研究表明,GAS與MTL類(lèi)似,都能減少胃殘留率,也可直接作用于平滑肌細(xì)胞的特異性受體,激發(fā)胃竇平滑肌的收縮反應(yīng),二者分泌紊亂均可導(dǎo)致胃動(dòng)力障礙疾病.徐萌等[28]研究顯示,患有胃腸動(dòng)力障礙小鼠血液中MTL和GAS表達(dá)水平明顯低于正常對(duì)照組,且GAS表達(dá)的變化比MTL更為顯著,提高M(jìn)TL和GAS表達(dá)水平,可改善胃腸動(dòng)力障礙疾病的癥狀.

1.4 胰高血糖素樣肽-1 胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon like peptide,GLP-1)又稱(chēng)腸促胰島素,它是由29個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的一種胰高血糖素原的產(chǎn)物,由胰腺α細(xì)胞,小腸下層和結(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞L細(xì)胞分泌.GLP-1主要與GLP-1受體結(jié)合而發(fā)揮各項(xiàng)生理作用,包括降血糖、改善胰島素敏感性、調(diào)節(jié)脂代謝和肥胖、心血管保護(hù)、腎臟保護(hù)及胃腸運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)等功能[29].研究表明,GLP-1對(duì)胃腸動(dòng)力和胃排空率有一定的抑制作用[30],并且與激活迷走神經(jīng)有關(guān),認(rèn)為GLP-1通過(guò)激活迷走神經(jīng)傳入的GLP-1受體發(fā)揮作用[31].另有研究發(fā)現(xiàn),GLP-1與興奮性膽堿能神經(jīng)突觸前GLP-1受體結(jié)合,調(diào)節(jié)一氧化氮(nitric oxide,NO)釋放而發(fā)揮作用[32].

1.5 膽囊收縮素 膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)是由33個(gè)氨基酸組成的多肽激素,是首個(gè)能給人產(chǎn)生厭食感覺(jué)的胃腸激素,它的分泌是由消耗蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)引起的,主要由小腸黏膜L細(xì)胞分泌[33].研究發(fā)現(xiàn),CCK及其受體廣泛存在于胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,主要受體是CKK1和CCK2受體,并且每個(gè)受體的分布和功能都是不同的[34].CCK1受體主要分布在胃腸道系統(tǒng)中,而CCK2受體主要表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中.CCK作為胃腸激素和神經(jīng)肽,具有調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)、促進(jìn)膽囊和胃腸平滑肌收縮、抑制胃酸分泌、抑制餐后胃排空和抑制結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)的作用,這些作用主要是通過(guò)CCK1受體完成[35].有研究報(bào)道,內(nèi)源性和外源性CCK均可抑制大鼠胃排空和腸轉(zhuǎn)運(yùn)[36].

除此之外,生長(zhǎng)抑素(somatostatin,SS)、瘦素(leptin,LEP)、胃腸激素肽(peptide YY,PYY)、神經(jīng)降壓素(neurotensin,NT)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin generelated peptide,CGRP)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)等多種胃腸激素均有調(diào)節(jié)胃腸道功能的作用.LEP廣泛分布與胃腸道,由脂肪細(xì)胞分泌,具有抑制胃排空和食欲,影響其他胃腸激素分泌的作用[37].CRH由垂體分泌,也是抑制性胃腸激素,能抑制胃排空[38].CGRP作為重要的腦腸肽,能調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌收縮,在FD患者的胃腸道中表達(dá)量高,推測(cè)可能參與FD的發(fā)病過(guò)程[39].NT能減少胃腸蠕動(dòng),保護(hù)胃腸黏膜,在消化不良疾病中起到一定的作用[40].這些激素不同程度的影響胃腸運(yùn)動(dòng),并且與DGIM的發(fā)生有著密切的關(guān)系.

2 神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)的影響

ENS是由大量神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成,能獨(dú)立調(diào)節(jié)和控制胃腸道功能,是機(jī)體的第二大腦,又稱(chēng)腸腦.ENS富含興奮和抑制性神經(jīng)遞質(zhì),可直接作用于胃腸道平滑肌細(xì)胞[41],以調(diào)節(jié)腸道的正常蠕動(dòng)功能.Ach是興奮胃腸動(dòng)力最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一,由膽堿能神經(jīng)釋放,在體內(nèi)與胃腸平滑肌細(xì)胞上的M受體特異性結(jié)合,使胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)下降,細(xì)胞膜去極化,導(dǎo)致Ga2+通道開(kāi)放,細(xì)胞內(nèi)Ga2+濃度增加,從而調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng),促進(jìn)胃腸道平滑肌收縮[42-44].P物質(zhì)(substance P,SP)是由11個(gè)氨基酸組成的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),廣泛存在于整個(gè)胃腸道,能直接與腸道平滑肌細(xì)胞上相應(yīng)的離子通道結(jié)合后收縮腸管[45,46].5-HT也是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì),由腸道EC細(xì)胞合成和分泌,是調(diào)節(jié)胃腸道的必要因子,可以調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力,收縮腸管,促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)[47,48].腸道內(nèi)的5-HT受體是藥物治療胃腸動(dòng)力障礙的重要靶點(diǎn)[49].血管活性腸肽和NO是由抑制性神經(jīng)元釋放的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),能抑制肌肉收縮,舒張平滑肌[50,51].NO由一氧化氮合成酶生成,改變NO的生成會(huì)破壞正常的胃腸運(yùn)動(dòng).據(jù)報(bào)道,NO通過(guò)激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP,使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高,cAMP激活蛋白激酶G,促進(jìn)平滑肌舒張[52,53].此外,還有很多調(diào)節(jié)胃腸道功能的神經(jīng)遞質(zhì),這些神經(jīng)元共同維持胃腸道的正常生理功能.

3 腸道菌群對(duì)胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)

胃腸道內(nèi)有大量的微生物群,包括細(xì)菌、真菌、原蟲(chóng)、病毒,其中細(xì)菌被稱(chēng)為人體第二大基因組—腸道菌群.其數(shù)量繁多,種類(lèi)豐富,不同菌群的微生物數(shù)量比人體內(nèi)細(xì)胞數(shù)多100倍[43].一般將細(xì)菌分為3類(lèi),有益菌,中性菌和有害菌.這些生活在胃腸道的菌群與人體內(nèi)細(xì)胞相互作用一起調(diào)控機(jī)體的生理功能,正常的腸道菌群能維持腸道內(nèi)健康穩(wěn)定的微生態(tài)環(huán)境.腸道菌群對(duì)人體消化系統(tǒng)的功能至關(guān)重要,它能促進(jìn)消化系統(tǒng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收,同時(shí)調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活性和促進(jìn)大腦發(fā)育[54,55].高熱量飲食是菌群失調(diào)的主要因素.Sheng等[56]對(duì)高熱量飲食大鼠的菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)比例明顯下降,導(dǎo)致腸道代謝紊亂.越來(lái)越多的證據(jù)表明,腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化與飲食結(jié)構(gòu)的改變密切相關(guān)[57].近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),晝夜節(jié)律也調(diào)節(jié)腸道菌群[58].一旦腸道內(nèi)環(huán)境改變,菌群失衡,則會(huì)導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生,其中胃腸道疾病與其關(guān)系最為密切[59].研究發(fā)現(xiàn),FD患者的胃液存在菌群失調(diào)的狀況,認(rèn)為小腸內(nèi)容物回流到胃內(nèi)引起細(xì)菌改變,并參與FD的病理生理過(guò)程,然而用含有益生菌乳酸桿菌LG21酸奶干預(yù)后恢復(fù)胃液菌群平衡,改善胃排空和FD癥狀[60].此外,趙軍海等[61]利用腸易激綜合征患兒的糞便制成糞菌液灌胃小鼠后發(fā)現(xiàn),小鼠小腸推進(jìn)率和MTL,GAS明顯降低,并且小腸和結(jié)腸中的酸敏感離子通道(acid sensitive ion channels,ASICs)表達(dá)顯著增加,認(rèn)為腸道菌群調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力可能與激活A(yù)SICs有關(guān).

4 Cajal間質(zhì)細(xì)胞對(duì)胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)

胃腸道的運(yùn)動(dòng)取決于肌電活動(dòng),而肌電活動(dòng)的起步電位是慢波,它對(duì)平滑肌收縮非常關(guān)鍵,也是胃腸動(dòng)力的基礎(chǔ)[62].ICCs具有產(chǎn)生慢波并轉(zhuǎn)導(dǎo)電活動(dòng)的功能,是胃腸道慢波活動(dòng)的起搏和調(diào)節(jié)細(xì)胞[63,64].除此以外,還能介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)與SMCs之間的信號(hào)傳遞[65].1893年西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家Cajal首次在胃腸道中發(fā)現(xiàn)ICCs[66].后來(lái)發(fā)現(xiàn)它廣泛分布在消化道的各個(gè)肌層,如食管括約肌、胃、小腸、結(jié)腸等部位[67].其主要功能包括,參與胃腸慢波活動(dòng)的起搏和調(diào)節(jié); 傳播肌電活動(dòng),ICCs產(chǎn)生的慢波將肌電活動(dòng)傳遞給胃腸平滑肌細(xì)胞,從而調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌的收縮,舒張和蠕動(dòng); 介導(dǎo)胃腸道神經(jīng)遞質(zhì)的作用; 調(diào)節(jié)胃腸激素分泌等[67,68].眾所周知,節(jié)律性蠕動(dòng)對(duì)于消化系統(tǒng)功能至關(guān)重要,而節(jié)律性運(yùn)動(dòng)離不開(kāi)ICCs的參與和調(diào)控,通過(guò)調(diào)節(jié)ICCs的表達(dá)可以改善胃腸動(dòng)力[69,70].研究表明,分布在食管中的ICCs能調(diào)節(jié)食管括約肌的張力,并影響吞咽功能,其機(jī)制是通過(guò)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)的[71].在胃腸道中,ICCs作為慢波電活動(dòng)的發(fā)起者和傳播者,在胃腸道平滑肌的收縮,節(jié)律性運(yùn)動(dòng)等方面發(fā)揮重要的作用[72].ICCs數(shù)目的減少、分布異?；蚓W(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的缺失都會(huì)直接導(dǎo)致一系列胃腸動(dòng)力障礙疾病的發(fā)生.研究顯示,超極化環(huán)核苷酸門(mén)控陽(yáng)離子通道(hyperpolarized cyclic nucleotide,HCN1)是分布在ICCs上的離子通道蛋白,是ICCs產(chǎn)生節(jié)律電活動(dòng)的始發(fā)離子通道[73].林強(qiáng)等研究表明,增加ICCs數(shù)目和上調(diào)HCN1離子蛋白能改善慢傳輸型便秘的癥狀[74].此外,酪氨酸激酶膜受體蛋白(c-kit)、Anoamin1蛋白(Ano1)、重組干細(xì)胞因子(stem cell factor,SCF)、鈉鉀氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等因素都會(huì)影響ICCs數(shù)目、分布和功能導(dǎo)致胃腸動(dòng)力功能異常[75].其中c-kit作為ICCs的特異性標(biāo)志物,與SCF結(jié)合構(gòu)成c-kit/SCF信號(hào)通路,調(diào)節(jié)ICCs的數(shù)目和功能,ICCs的數(shù)量隨c-kit和SCF在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)下降而減少[76].故可以通過(guò)改變影響ICCs表達(dá)的相關(guān)通道蛋白或細(xì)胞因子來(lái)改善胃腸運(yùn)動(dòng)功能.

表1 胃腸道相關(guān)調(diào)節(jié)因素及其作用

5 Cx43蛋白對(duì)胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)

除了ICCs和腸神經(jīng)元調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力外,縫隙連接蛋白43(Connexin 43,Cx43)作為縫隙連接的基本結(jié)構(gòu)和功能單位,在胃腸動(dòng)力的形成和調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[77].Cx43廣泛存在于ICCs之間、ICCs和SMCs之間以及SMCs之間,它是介導(dǎo)SMCs和ICCs舒縮功能的最重要的縫隙連接蛋白[78,79],因此在胃腸運(yùn)動(dòng)的慢波電位轉(zhuǎn)導(dǎo)和SMCs的收縮中起著連接作用[80].研究顯示,Cx43與DGIM的發(fā)生有密切關(guān)系,其表達(dá)下降,缺失或結(jié)構(gòu)受到破壞會(huì)直接抑制電信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),從而影響胃腸道的舒張或收縮功能,導(dǎo)致一些DGIM[81,82].如先天性巨結(jié)腸大鼠的結(jié)腸狹窄段和移行段及糖尿病胃輕癱大鼠的胃竇肌層的Cx43表達(dá)明顯下降[81,82].此外,張國(guó)山等[83]研究表明,FD大鼠胃腸組織中的Cx43蛋白的表達(dá)明顯低于正常組.故增加胃腸道肌層Cx43蛋白表達(dá),抑制Cx43蛋白表達(dá)的減少而調(diào)解慢波電位在SMCs間的轉(zhuǎn)導(dǎo),將有效的治療胃腸道舒縮障礙疾病,可為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療胃腸動(dòng)力障礙提供新方向.

6 苦味對(duì)胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)

苦味感受作為一種防御機(jī)制,是用來(lái)防止攝入食物中的有毒物質(zhì).它是由G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors,GPCR)家族中的第二類(lèi)味覺(jué)受體家族,苦味受體(bitter taste receptors,T2Rs)調(diào)節(jié).人們對(duì)T2Rs最早期的認(rèn)知便是它能夠識(shí)別苦味物質(zhì),它和其他的GPCR一樣都具有七次跨膜片段結(jié)構(gòu)[84],激活GPCR可將細(xì)胞外的刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)的信號(hào),從而調(diào)控生物體的多種生理功能,因此GPCR家族是非常重要的藥物靶點(diǎn)[85].在味覺(jué)系統(tǒng)中,苦味物質(zhì)與T2Rs結(jié)合,介導(dǎo)Gα和Gβγ兩種通道,第一種是Gα激活磷酸二酯酶,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平降低,蛋白激酶A的活性減弱,使Ca2+通道開(kāi)放,Ca2+內(nèi)流,導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化和神經(jīng)遞質(zhì)釋放[86].另一種是由Gβγ介導(dǎo)的通路,Gβγ激活磷脂酶Cβ2,增加肌醇1,4,5 -三磷酸的含量,導(dǎo)致Ca2+通道開(kāi)放,釋放胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加,快速升高的Ca2+水平,使TRPM5通道激活,引起鈉離子內(nèi)流,最終導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化和神經(jīng)遞質(zhì)釋放[87].研究表明,苦味化合物可通過(guò)位于舌頭上的味蕾和腸內(nèi)分泌細(xì)胞中的T2Rs來(lái)調(diào)節(jié)腸道激素的分泌和胃腸運(yùn)動(dòng)[88,89].Kim等[90]通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí),苦味物質(zhì)苯甲地那銨激活T2Rs,從而誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌GLP-1; 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)DB增加了GLP-1的分泌,抑制小鼠的胃排空率[91,92].苯甲地那銨對(duì)胃腸道的調(diào)節(jié)作用是通過(guò)調(diào)節(jié)GLP-1釋放介導(dǎo)的,也可能與調(diào)節(jié)胃動(dòng)素的分泌有關(guān),或者直接刺激腸道平滑肌發(fā)揮作用[93].陳雪麗等[94]研究證實(shí),苦味成分能提高小鼠的小腸推進(jìn)率,同時(shí)也延緩胃排空,能抑制離體空腸和回腸的自發(fā)性收縮,但對(duì)十二指腸有雙向調(diào)節(jié)作用,低濃度時(shí)興奮腸管,而在高濃度下抑制腸管收縮[95].

7 離子通道對(duì)胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)

瞬時(shí)受體電位通道(transient receptor potential,TRP)是位于細(xì)胞膜上的一種重要的陽(yáng)離子通道家族,對(duì)Ca2+,Mg2+或其他陽(yáng)離子的通透性特別強(qiáng),主要通過(guò)影響陽(yáng)離子對(duì)機(jī)體發(fā)揮各種生理功能.TRP有6個(gè)亞家族,分別是TRPC、TRPM、TRPA、TRPP、TRPN和TRPV等.它們?cè)谙?呼吸道,內(nèi)臟等均有表達(dá),并在味覺(jué)、化學(xué)合成、機(jī)械感覺(jué)、疼痛感覺(jué)中起關(guān)鍵作用,在胃腸道中調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力,胃腸吸收和分泌等[96].其中TRPM7與Cajal間質(zhì)細(xì)胞一樣參與腸道起搏活動(dòng),TRPC4能轉(zhuǎn)導(dǎo)M膽堿受體激活平滑肌收縮[97].TRPM8是一種溫度感受器,能被多種因素激活,如冷環(huán)境、薄荷醇、冰片等涼性物質(zhì)[98].研究表明,薄荷醇激活TRPM8離子通道,引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加,直接抑制了胃腸道平滑肌收縮的能力[99].此外,一些離子通道,如L型鈣通道和超極化環(huán)核苷酸門(mén)控陽(yáng)離子通道等在調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力方面也有非常重要的作用[100,101].

8 其他影響胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)的因素

胃腸道的正常蠕動(dòng)功能主要受外周交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的支配和內(nèi)在自主腸神經(jīng)系統(tǒng)以及平滑肌收縮的影響[95].這些功能受神經(jīng)遞質(zhì),胃腸激素和腸道菌群的調(diào)控.此外,一些免疫因子,如白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子等也能調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力[102].張亞鶴等[103]臨床研究表明,降低炎癥因子的表達(dá)水平,可增強(qiáng)免疫功能,并能改善腹瀉型胃腸動(dòng)力紊亂患者的癥狀.王穎等[104]用香砂六君子湯治療FD小鼠發(fā)現(xiàn),小鼠體內(nèi)白介素-2、白介素-4、白介素-6等相關(guān)因子水平明顯減少,胃腸動(dòng)力功能恢復(fù)明顯.除此之外,一些生理因素,如飲食和藥物的食用不當(dāng),精神心理因素或社會(huì)因素,如焦慮、抑郁、失業(yè)等都會(huì)引起胃腸動(dòng)力紊亂[105](表1).

9 結(jié)論

胃腸動(dòng)力功能障礙疾病是臨床上常見(jiàn)的疾病,它的發(fā)病率高,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量.治療此類(lèi)疾病的關(guān)鍵在于恢復(fù)正常的胃腸動(dòng)力功能.胃腸動(dòng)力是一種非常復(fù)雜的神經(jīng)肌肉活動(dòng),它能維持人體正常消化功能,任何影響胃腸道節(jié)律性運(yùn)動(dòng)的因素都會(huì)引起各種DGIM.目前,對(duì)胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)機(jī)制方面的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)廣泛開(kāi)展.腸神經(jīng)系統(tǒng)作為機(jī)體的第二大腦,在胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)中起著重要的作用.它能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)雙向聯(lián)系,調(diào)控胃腸動(dòng)力.腸神經(jīng)系統(tǒng)與腸內(nèi)大部分細(xì)胞都有關(guān)系,它能釋放神經(jīng)遞質(zhì)或胃腸激素調(diào)節(jié)Cajal間質(zhì)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的活性.目前,對(duì)于胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)機(jī)制的研究大部分集中在CNS、ENS、自主神經(jīng)、Cajal間質(zhì)細(xì)胞及腦腸肽還有一些離子通道等方面.近年來(lái),對(duì)苦味及其受體在消化道系統(tǒng)的研究也越來(lái)越多,并且發(fā)現(xiàn)苦味能調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng),其機(jī)制可能是直接通過(guò)苦味受體發(fā)揮作用,或通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸激素和神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)影響胃腸動(dòng)力.這可能是一種新的治療胃腸動(dòng)力障礙疾病的靶點(diǎn).深入研究胃腸動(dòng)力及其調(diào)節(jié)機(jī)制,為治療胃腸動(dòng)力障礙疾病提供更有效的藥物和方法,這對(duì)促進(jìn)人類(lèi)健康有著重要的意義.

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