呂蘇聰， 張寶忠

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 消化內(nèi)科， 廣州 510150

妊娠期肝衰竭是發(fā)生于妊娠期間并由各種致病因素引起的嚴(yán)重肝損傷，病死率高達(dá)90%，且因其進(jìn)展迅速、病情嚴(yán)重、癥狀復(fù)雜，是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[1-2]。妊娠期肝衰竭病因甚多，臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果缺乏特異性，難以和其他消化系統(tǒng)疾病相鑒別。其總體結(jié)局及預(yù)后主要取決于不同的病因、及時(shí)診斷、及時(shí)轉(zhuǎn)診以及有效的管理與治療[3]。因此，充分了解妊娠期肝衰竭的病因、臨床表現(xiàn)及影響預(yù)后的因素對(duì)該疾病的早期診斷及治療至關(guān)重要。本研究探討妊娠期肝衰竭患者的病因分布、臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素分析并建立了結(jié)合TBi、PTA、LACT(乳酸)的預(yù)測(cè)模型即TPL模型，以期為今后的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年1月1日-2019年12月31日于本院治療的妊娠期肝衰竭患者，肝衰竭診斷依據(jù)《肝衰竭診治指南(2018年版)》[4]：(1)急性肝衰竭：急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病(按Ⅳ度分類法劃分)并有以下表現(xiàn)者：①極度乏力，有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀；②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深；③出血傾向明顯，血漿PTA≤40%[或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≥1.5]，且排除其他原因；④肝臟進(jìn)行性縮小。(2)亞急性肝衰竭：起病較急，2～26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清TBil 10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L；③伴或不伴有肝性腦??；④出血傾向明顯，PTA≤40%(或INR≥1.5)并排除其他原因者。(3)慢加急性(亞急性)肝衰竭：在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，表現(xiàn)為：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀，②黃疸迅速加深，血清TBil>10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L；③出血傾向，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；④失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。(4)慢性肝衰竭：在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退和失代償：①血清TBil明顯升高；②Alb明顯降低；③出血傾向明顯，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；④有腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn)；⑤肝性腦病。

1.2 觀察指標(biāo)及隨訪終點(diǎn) 收集所有患者的基本信息和臨床資料，包括以下內(nèi)容：年齡、孕周、入院診斷、病因、是否為初產(chǎn)婦、臨床表現(xiàn)、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等。觀察患者血清學(xué)指標(biāo)：WBC、Hb、PLT、ALT、AST、TBil、DBil、Alb、尿酸(UA)、葡萄糖(GLU)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、PTA、INR、血氨(NH3)、LACT、Na+、K+、HBsAg、肝炎分型(包括甲、丙、丁、戊型肝炎IgM、IgG抗體)、EB病毒抗體、巨細(xì)胞病毒抗體、寄生蟲檢測(cè)、自身免疫肝病組合、銅藍(lán)蛋白、肝臟彩超等。根據(jù)患者資料進(jìn)行病因?qū)W、臨床表現(xiàn)的分析，并根據(jù)孕產(chǎn)婦預(yù)后情況進(jìn)行分析建立預(yù)測(cè)模型。

終點(diǎn)判定：所有患者入院后予嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、精心護(hù)理及對(duì)癥支持治療，并選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)終止妊娠。根據(jù)預(yù)后情況將患者分為兩組，其中經(jīng)積極治療后病情好轉(zhuǎn)出院者為生存組，住院期間病情惡化經(jīng)搶救無(wú)效死亡者為死亡組，自動(dòng)出院患者電話隨訪家屬確定其生存或死亡。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：院倫快審﹝2020﹞第013號(hào)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入69例妊娠期肝衰竭患者，年齡為20～41歲，平均(28.00±5.80)歲，孕周19～40周，平均(34.60±4.90)周。至隨訪終點(diǎn)，死亡組22例，生存組47例，病死率為31.9%。其中26例患者入院時(shí)伴有不同程度的彌漫性血管內(nèi)凝血(diffuse intravascular coagulation，DIC)，其中死亡組14例，生存組12例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。死亡組患者TBil、LACT、INR均高于生存組，PTA、PLT均低于生存組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 妊娠期肝衰竭的病因 結(jié)合國(guó)內(nèi)妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]和英國(guó)斯旺西大學(xué)提出的國(guó)際公認(rèn)的Swansea診斷標(biāo)準(zhǔn)及其在我國(guó)的適用性[6-7]，69例患者中26例(37.7%)妊娠期肝衰竭病因?yàn)锳FLP，19例(27.5%)病因?yàn)椴《拘愿窝?因所有患者均未行肝穿刺活檢，仍有10例(14.5%)患者為不明原因肝衰竭;根據(jù)美國(guó)Tennessee大學(xué)制訂的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)[8]，7例(10.1%)病因?yàn)镠ELLP綜合征，6例(8.7%)病因?yàn)橹囟茸影B前期，1例(1.4%)病因?yàn)楦味範(fàn)詈俗冃?。比較不同病因之間妊娠期肝衰竭患者的病死率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.013，P>0.05)(表2)。

表2 妊娠期肝衰竭的病因與轉(zhuǎn)歸

2.3 妊娠期肝衰竭的臨床表現(xiàn) 69例妊娠期肝衰竭患者中，55例患者存在黃疸癥狀，占79.7%，表現(xiàn)為不同程度的皮膚、鞏膜黃染；44例有納差、厭食癥狀，占63.8%；36例患者存在不同程度的雙下肢水腫，占52.2%；26例有全身乏力癥狀，占37.7%；23例有惡心、嘔吐癥狀，占33.3%；7例有全身皮膚瘙癢表現(xiàn)，占10.1%；5例有煩渴多尿癥狀，占7.2%；5例有牙齦出血的表現(xiàn)，占7.2%，5例患者入院時(shí)表現(xiàn)為昏睡或昏迷，占7.2%。生存組和死亡組患者的臨床表現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表3)。

2.4 妊娠期肝衰竭危險(xiǎn)因素分析及TPL模型建立

2.4.1 多因素logistic回歸分析 通過(guò)對(duì)生存組和死亡組各基線值比較，TBil、PTA、INR、PLT、LACT、DIC是妊娠期肝衰竭患者預(yù)后的影響因素(P值均<0.05)。用上述指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示TBil、PTA、LACT為妊娠期肝衰竭患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表4)。

2.4.2 TPL模型建立 利用ROC曲線及最大約登指數(shù)建立截?cái)嘀担Y(jié)果顯示，TBil>242.8 mmol/L、PTA<28.1%、LACT>4.3 mmol/L時(shí)，是妊娠期肝衰竭孕產(chǎn)婦預(yù)后不良的指征。根據(jù)多因素logistic回歸分析，以患者死亡結(jié)局為因變量，TBil、PTA、LACT分別作為為自變量，建立TPL預(yù)測(cè)模型：TPL=0.005×XTBil-0.082×XPTA+0.331×XLACT-1.995。

用TPL模型對(duì)所有患者評(píng)分，計(jì)算該模型的敏感度為90.9%、特異度為68.1%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為57.1%、 陰性預(yù)測(cè)值94.1%，TPL模型的AUC為：0.833(95%CI：0.771～0.965，P<0.05)，高于TBil模型[0.702(95%CI：0.594～0.805，P<0.05)]、PTA模型[0.673(95%CI：0.550～0.796，P<0.05)]、LACT模型[0.650(95%CI：0.494～0.772，P<0.05)]。因此，TPL模型對(duì)妊娠期肝衰竭孕產(chǎn)婦預(yù)后的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于其他單一因素模型(圖1)。

表1 生存組與死亡組患者各基線指標(biāo)比較

表3 妊娠期肝衰竭的臨床表現(xiàn)

表4 影響妊娠期肝衰竭患者預(yù)后多因素logistic回歸分析

根據(jù)ROC曲線臨界值進(jìn)行分組，根據(jù)TPL模型評(píng)分分為3組。當(dāng)TPL<-3分時(shí)，病死率為0(0/7)；當(dāng)TPL分值為-3～1分時(shí)，病死率為30.3%(17/56)；當(dāng)TPL>1分時(shí)，病死率高達(dá)83.3%(5/6)。隨著TPL模型評(píng)分的升高，妊娠期肝衰竭孕產(chǎn)婦的病死率也逐漸上升(χ2=20.312，P<0.05)。

3 討論

在我國(guó)，引起妊娠期肝衰竭的病因以乙型肝炎和妊娠期急性脂肪肝為主[9]。本研究顯示，69例妊娠期肝衰竭的患者中，26例(37.7%)病因?yàn)锳FLP，19例(27.5%)病因?yàn)椴《拘愿窝?，其中HEV感染者2例，HBV感染者17例，1例為HBV重疊HDV感染。妊娠期肝衰竭的病理生理基礎(chǔ)有：(1)AFLP常出現(xiàn)于妊娠晚期，為妊娠期特有性肝病中的一種，其病因考慮同長(zhǎng)鏈3-羥基?；o酶a-脫氫酶缺失有關(guān)[10]，由此導(dǎo)致肝臟脂肪代謝異常而引發(fā)肝衰竭；(2)妊娠期體內(nèi)激素水平變化會(huì)改變病原體的免疫反應(yīng)，誘發(fā)原有肝炎活動(dòng)，肝炎病毒持續(xù)復(fù)制而誘發(fā)的亢進(jìn)免疫應(yīng)答是乙型肝炎發(fā)生肝衰竭的主要原因；(3)其他各種因素對(duì)肝細(xì)胞的直接損傷(如藥物)和肝毒性物質(zhì)(如化學(xué)制劑)等；(4)孕期處于細(xì)胞免疫降低狀態(tài)，從而增加了各種致病因素的易感性。呂正煊[11]曾對(duì)妊娠肝衰竭預(yù)后的影響因素進(jìn)行了研究， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBV感染是影響其預(yù)后的獨(dú)立因素之一。郭坤等[12]研究顯示，HBV重疊HCV感染者的病死率高達(dá)66.7%，比單一病毒感染的病死率明顯升高。在本研究中，病毒性肝炎患者中有1例為HBV重疊HDV感染，該患者出現(xiàn)肝性腦病及腹水等表現(xiàn)，最終行連續(xù)靜脈血液濾過(guò)治療后好轉(zhuǎn)出院。不同病因?qū)е碌娜焉锲诟嗡ソ?，孕產(chǎn)婦的預(yù)后也有差異[13]。在本研究中，AFLP、HELLP綜合征和重度子癇前期為病死率分別為26.9%、42.9%和50.0%，均高于病毒性肝炎的病死率(26.3%)，這可能與AFLP、HELLP綜合征及重度子癇前期等疾病起病急、病情重、發(fā)展快等特點(diǎn)有關(guān)。李玲等[14]通過(guò)回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，AFLP導(dǎo)致的肝衰竭患者其產(chǎn)后出血率明顯高于病毒性肝炎，以上研究可能解釋AFLP等疾病導(dǎo)致的肝衰竭病死率較病毒性肝炎高的原因。

本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期肝衰竭最常見的臨床表現(xiàn)是黃疸、納差和雙下肢水腫。Tosone等[15]發(fā)現(xiàn)，急性肝衰竭孕婦主訴是乏力、納差，全身皮膚黏膜、鞏膜黃染及尿黃常見，有時(shí)伴有惡心、嘔吐，轉(zhuǎn)氨酶升高及腹瀉等。有些孕產(chǎn)婦在起病早期僅僅表現(xiàn)為輕微的消化道癥狀，沒有引起足夠的重視，臨床醫(yī)生也容易誤診為妊娠劇吐或其他一般消化系統(tǒng)疾病，致使病情延誤。妊娠期肝衰竭在疾病進(jìn)展過(guò)程中可發(fā)生一系列并發(fā)癥，而并發(fā)癥的出現(xiàn)往往提示預(yù)后不良[16]，其中肝性腦病、肝腎綜合征、感染、DIC、出血、多器官功能障礙綜合征等是肝衰竭孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。本研究亦顯示，26例妊娠期肝衰竭患者入院時(shí)伴有不同程度的DIC，其中死亡組明顯高于生存組，提示入院時(shí)合并DIC的孕產(chǎn)婦病死率更高。妊娠期肝衰竭患者病死率為60%～70%，本研究69例患者中，經(jīng)積極治療后最終好轉(zhuǎn)出院47例(68.1%)，治療無(wú)效死亡22例(31.9%)，救治成功率高。這與本院是廣州市重癥孕產(chǎn)婦救治中心，醫(yī)療資源較充足，且進(jìn)行多學(xué)科協(xié)作診治有關(guān)。

目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)簡(jiǎn)便、客觀且有效的預(yù)測(cè)妊娠期肝衰竭孕產(chǎn)婦預(yù)后的模型。本研究通過(guò)聯(lián)合TBil、PTA、LACT三個(gè)指標(biāo)建立TPL模型，以該模型預(yù)測(cè)妊娠期肝衰竭患者的預(yù)后，通過(guò)比較AUC發(fā)現(xiàn)，TPL模型對(duì)妊娠期肝衰竭孕產(chǎn)婦預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于其他單一因素模型。且隨著TPL模型評(píng)分升高，患者病死率也逐漸上升。TPL模型中的TBil、PTA、LACT均為常見的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，計(jì)算方法簡(jiǎn)便，因此在臨床診療工作中對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估有一定的應(yīng)用價(jià)值。但由于本研究為回顧性分析，且樣本量較少，因此今后還需開展大樣本、多中心的前瞻性研究，為選擇更敏感以及特異度較高的妊娠期肝衰竭預(yù)后模型提供指導(dǎo)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：呂蘇聰負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，撰寫論文并最后定稿；張寶忠負(fù)責(zé)收集，統(tǒng)計(jì)和分析數(shù)據(jù)。