凃晶晶， 肖江強(qiáng)， 張 峰， 諸葛宇征

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 消化科， 南京 210008

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)又稱為肝小靜脈閉塞癥，是一種以肝血竇、小靜脈及小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫、壞死、脫落形成微血栓，從而引起肝內(nèi)淤血、門靜脈高壓及肝功能障礙的肝血管性疾病[1-3]。其臨床常表現(xiàn)為肝腫大、腹脹、難治性腹水、少尿和黃疸。據(jù)“南京標(biāo)準(zhǔn)”[4]確診為HSOS的患者一般在對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上抗凝，每周復(fù)查肝功能、凝血及門靜脈彩超，若患者腹脹癥狀無改善、門靜脈血流速無明顯提升或膽紅素進(jìn)行性升高時(shí)，提示抗凝效果不佳，建議患者行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)降低門靜脈壓力，緩解急性門靜脈高壓癥狀，也稱為抗凝-TIPS階梯治療。本院近年來開展的因HSOS行抗凝及TIPS治療的患者比例見圖1，可見TIPS治療的比重呈上升趨勢(shì)，其原因在于筆者在臨床實(shí)踐過程中觀察到單純抗凝治療的不足，從而不斷將TIPS的治療時(shí)機(jī)提前，總體病死率也隨之逐漸下降。隨著臨床上HSOS患者行TIPS增多，有必要對(duì)TIPS術(shù)后死亡患者的情況進(jìn)行分析，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，為今后的工作提供參考，以期進(jìn)一步提高患者生存率。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2013年1月-2019年12月本院收治的依據(jù)《吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識(shí)意見(2017年，南京)》[4]診斷的HSOS患者。收集并分析死亡患者的臨床表現(xiàn)、合并基礎(chǔ)疾病、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以及在病程不同階段(術(shù)前及術(shù)后5 d)的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、凝血、肝腎功能等。

1.2 升階梯治療的TIPS手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇 依據(jù)《吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識(shí)意見(2017年，南京)》，[4]所有患者均在對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上進(jìn)行抗凝，抗凝方式為單用速碧林或克賽4100 IU，1次/12 h或1次/d，結(jié)合患者凝血功能情況酌情聯(lián)用并調(diào)整華法林劑量；每周復(fù)查肝功能及門靜脈彩超。若患者腹脹癥狀無明顯改善，門靜脈血流速度緩慢(持續(xù)低于20 cm/s)、膽紅素進(jìn)行性升高或出現(xiàn)腎功能不全表現(xiàn)時(shí)，考慮抗凝效果不佳，建議患者行TIPS治療。

1.3 TIPS具體流程 所有患者均由鼓樓醫(yī)院消化科介入手術(shù)團(tuán)隊(duì)施行TIPS，操作如下：從右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺，采用RUPS-100穿刺系統(tǒng)從肝右/中靜脈穿刺入門靜脈，造影確認(rèn)并測(cè)門靜脈壓力(PPG)，然后沿導(dǎo)絲送入8 mm Viatorr支架，支架兩端分別位于門靜脈主干及下腔靜脈，8 mm球囊擴(kuò)張支架再次造影確認(rèn)支架內(nèi)血流通暢，復(fù)測(cè)PPG[5]。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2019-089-01。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入293例患者，男171例，女122例，平均年齡(63.45±10.05)歲，≥60歲的患者204例(69.6%)。其中149例行TIPS治療，平均生存時(shí)間(15.15±4.21)周，隨訪過程中有20例患者TIPS術(shù)后死亡。20例TIPS術(shù)后死亡患者中男15例，女5例，平均年齡(67.60±7.01)歲， 其中≥60歲的患者17例(85%)；從癥狀出現(xiàn)到進(jìn)行有效抗凝治療的時(shí)間約29 d；所有患者均出現(xiàn)腹脹癥狀，其次為少尿尿黃、下肢水腫、納差、胸悶等，僅1例患者出現(xiàn)黑便；9例合并基礎(chǔ)疾病，其中高血壓4例，2型糖尿病4例，陳舊性腦梗死及慢性肝病史均3例，合并兩種及以上基礎(chǔ)疾病者5例。20例患者均為Child-Pugh B/C級(jí)(B級(jí)3例，C級(jí)17例)；術(shù)前3例患者伴有肝性腦病，4例患者出現(xiàn)腎功能不全，15例患者伴發(fā)胸水(表1)。

2.2 TIPS術(shù)前、后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及并發(fā)癥 患者術(shù)前TBil、DBil、D-二聚體均明顯高于正常值，而術(shù)后5 d較術(shù)前仍進(jìn)一步升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。術(shù)中PPG由(21.67±5.15)mm Hg降至(8.17±4.98)mm Hg(P<0.001)，術(shù)后Hb、PLT、肌酐水平隨著門靜脈回體循環(huán)血流增加、血液稀釋呈明顯下降趨勢(shì)(P值均<0.05)。術(shù)后肝性腦病1例緩解，但新增8例，累計(jì)共10例(50%)肝性腦病患者；術(shù)前共4例患者出現(xiàn)肌酐進(jìn)行性升高、腎功能不全表現(xiàn)，其中2例患者術(shù)后肌酐水平較前明顯下降；術(shù)后胸水腹水較前均明顯緩解(表2)。

表1 20例行TIPS的HSOS死亡患者的臨床資料

2.3 治療情況 20例患者中18例均為抗凝效果不佳后行TIPS治療；2例患者未抗凝，入院時(shí)情況危急，行急診TIPS治療。10例患者出現(xiàn)肝衰竭， 其中5例行人工肝治療，余5例行保肝及對(duì)癥支持治療。7例患者出現(xiàn)肺部感染，均采用抗感染治療，其中3例合并真菌感染，予聯(lián)用抗真菌治療。4例患者出現(xiàn)膽道出血，其中3例行經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)治療，1例未行ERCP，僅保守治療。術(shù)前肝性腦病者3例，術(shù)后肝性腦病者共10例，均予門冬氨酸鳥氨酸降低血氨、白醋灌腸、乳果糖促進(jìn)排便等治療。

2.4 死亡原因 20例患者中19例患者均于術(shù)后半年內(nèi)死亡，中位生存時(shí)間為4.22周。其中10例因急性肝衰竭死亡，8例死于多臟器功能衰竭綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，2例死于感染性休克。5例患者術(shù)前即合并呼吸衰竭、腎衰竭及肝衰竭，4例均于術(shù)后5 d內(nèi)死亡，1例轉(zhuǎn)入ICU后加強(qiáng)抗感染、人工肝等支持治療后于術(shù)后第24天因MODS死亡。7例患者合并肺部感染，其中5例發(fā)展為呼吸衰竭，最終因MODS死亡，2例死于感染性休克。4例患者出現(xiàn)術(shù)中或術(shù)后的膽道出血，3例行ERCP治療后的患者其生存期較未行ERCP的1例患者明顯延長，但最終均發(fā)展為肝衰竭，死于MODS或急性肝衰竭。此外，共10例患者出現(xiàn)肝性腦病癥狀，截止至死亡時(shí)間，這10例患者均出現(xiàn)肝衰竭，因肝衰竭或MODS死亡(圖2)。

3 討論

在歐美國家，HSOS一般發(fā)生在骨髓造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)預(yù)處理后，因此稱HSCT-HSOS[6]。近年來，由于西羅莫司的使用減少以及其他化療藥物的調(diào)整使用，其發(fā)病率由18.2%降至3%，呈明顯下降趨勢(shì)[7]。然而在我國，因自服含有吡咯生物堿(pyrrolizidine alkaloids,PA)成分的中草藥如土三七、絞股藍(lán)等引起的HSOS則于近15年報(bào)道較多，并且隨著診斷標(biāo)準(zhǔn)的明確，近兩年診斷率較前也明顯提高。

表2 TIPS術(shù)前、后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

本病若未得到及時(shí)有效的治療，病死率約20%～70%[8-10]。升階梯治療可以將PA-HSOS患者的生存率提高至91%[11]，TIPS在治療中的有效性有目共睹；但經(jīng)積極治療后仍有9%的病死率，因此本研究具體分析患者的死亡原因，為今后的治療提供理論基礎(chǔ)，以期進(jìn)一步提高患者生存率。

本研究20例死亡患者中男15例，占75%，明顯多于女性，主要是因?yàn)榕詫?duì)PA易感性較低，且男性更傾向于服用土三七用于活血化淤，緩解跌打損傷癥狀，因此整體患病人群中男性占多數(shù)[12]。患者平均年齡(67.60±7.01)歲，≥60歲占17例(85%)，但與總體發(fā)病患者的平均年齡及≥60歲比例相較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，尚無法得出≥60歲患者TIPS術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)更高的結(jié)論。9例合并慢性基礎(chǔ)疾病，包括高血壓(4例)、2型糖尿病(4例)、腦梗死(3例)及慢性肝病(3例)。尚未有報(bào)道研究合并高血壓、糖尿病的此類患者更易病情惡化甚至死亡；但慢性肝病，特別是合并肝硬化的患者，其本身肝功能不佳，HSOS的打擊以及TIPS術(shù)后肝細(xì)胞的損傷，更容易出現(xiàn)肝衰竭，或提高死亡風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TIPS術(shù)后死亡的患者術(shù)前TBil水平較高，且在術(shù)后肝功能進(jìn)行性惡化，并發(fā)急性肝衰竭，其中有5例行人工肝治療，3例合并嚴(yán)重的肺部感染，最終仍因急性肝衰竭或MODS死亡，提示術(shù)前及術(shù)后5 d的膽紅素水平或可作為TIPS術(shù)后高死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素。一項(xiàng)關(guān)于HSCT-HSOS患者死亡的研究[13]顯示，高膽紅素水平患兒較無明顯膽紅素水平升高的患兒，其MODS的發(fā)生率高28%，與本研究結(jié)論一致。此外，由于HSOS分為輕/重型[14]，重型患者膽紅素水平較高，而TIPS并不能降低膽紅素水平，反而可能會(huì)加重術(shù)后黃疸，甚至增加肝性腦病的發(fā)生率，因此早期識(shí)別向重型發(fā)展的患者并及早行TIPS治療，有望降低患者病死率。但尚需進(jìn)一步研究分析TBil的臨界參考值，合理選擇TIPS手術(shù)時(shí)機(jī)。

在并發(fā)癥方面，本研究中術(shù)前發(fā)生肝性腦病的患者3例，術(shù)后共10例。一項(xiàng)包含117例PA-HSOS患者的回顧性研究[15]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前肝性腦病是影響此類患者預(yù)后的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。此外，筆者團(tuán)隊(duì)[11]既往也曾報(bào)道PA-HSOS行TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率為4.2%，低于肝硬化患者TIPS術(shù)后的20%～30%[5]，考慮是PA-HSOS患者的基礎(chǔ)肝功能較好，有更多的肝功能儲(chǔ)備來應(yīng)對(duì)TIPS術(shù)后肝細(xì)胞損傷。但如出現(xiàn)肝性腦病，則提示其短期內(nèi)肝功能急劇惡化，更易并發(fā)急性肝衰竭，導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，如果PA-HSOS患者術(shù)前出現(xiàn)肝性腦病，應(yīng)引起充分注意，謹(jǐn)慎考慮會(huì)進(jìn)一步加重肝損傷的TIPS；如術(shù)后出現(xiàn)肝性腦病，則應(yīng)早做準(zhǔn)備，建議肝移植手術(shù)，必要時(shí)行TIPS限流或封堵。此外，術(shù)前出現(xiàn)腎功能不全的患者4例，其中2例術(shù)后未緩解，死于MODS；另2例于術(shù)后好轉(zhuǎn)，但最終1例死于感染性休克，另1例并發(fā)呼吸衰竭、肝衰竭。據(jù)HSCT-HSOS相關(guān)文獻(xiàn)[7]報(bào)道，急性腎功能不全、血小板水平不穩(wěn)定、他克莫司水平升高或異?？勺鳛榘l(fā)生MODS的警示。因此，對(duì)于PA-HSOS患者出現(xiàn)急性腎損傷及PLT異常時(shí)，也需警惕MODS的可能，據(jù)此及早采取相應(yīng)措施也許可以一定程度上改善病情發(fā)展及預(yù)后。

手術(shù)直接相關(guān)并發(fā)癥方面，共4例患者出現(xiàn)TIPS術(shù)后膽道出血，3例行ERCP治療，1例拒絕。據(jù)統(tǒng)計(jì)，本院HSOS患者行TIPS的膽道出血率約3%，高于肝硬化門靜脈高壓行TIPS患者的1%～2%[5]?？紤]原因?yàn)橐韵聝蓚€(gè)因素：(1)從影像學(xué)上看，PA-HSOS患者相較肝硬化患者肝臟因淤血顯得更大，門靜脈因血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹顯得更細(xì)，因此較大程度上增加了TIPS術(shù)中穿刺難度，較易損傷膽管；(2)患者術(shù)前需抗凝2周左右，無效則行TIPS，此類患者基礎(chǔ)凝血功能差，凝血酶原時(shí)間延長，更易加重出血的可能。因此，術(shù)中需關(guān)注膽道情況，是否有穿刺損傷以及手術(shù)情況，若考慮膽道損傷，術(shù)后需依據(jù)實(shí)際情況停用低分子肝素，并密切關(guān)注患者有無嘔血黑便等癥狀，并及時(shí)胃鏡或ERCP檢查。

綜上所述，合并多種基礎(chǔ)疾病、高膽紅素及早期出現(xiàn)肝性腦病、腎功能不全等并發(fā)癥的HSOS患者，TIPS術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)可能更高?？鼓^程中需及時(shí)復(fù)查B超及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，盡早發(fā)現(xiàn)向重型發(fā)展的患者，當(dāng)其指標(biāo)進(jìn)行性惡化時(shí)，盡早選擇TIPS也許可以提高此類患者的生存率，改善預(yù)后。此外，術(shù)中、術(shù)后應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注膽道出血，盡早采取措施干預(yù)，或可進(jìn)一步降低病死率?；诓煌瑐?cè)重點(diǎn)，筆者團(tuán)隊(duì)正在開展關(guān)于TIPS術(shù)后死亡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的進(jìn)一步分析研究。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：凃晶晶、肖江強(qiáng)負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，收集數(shù)據(jù)，資料分析，擬定寫作思路，撰寫論文；肖江強(qiáng)、張峰、諸葛宇征等指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。