趙成思, 姚維杰, 王佐正

寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肝膽外科， 銀川 750004

急性胰腺炎(AP)是一種消化系統(tǒng)的常見疾病，其中高三酰甘油血癥性急性胰腺炎(hypertriglyceridemicpancreatitis，HTGP)約占AP的10%[1]。由于近些年人們生活水平的改善，HTGP的發(fā)病率逐年增高，可能將超越酒精性胰腺炎[2]。HTGP的病因主要是血清三酰甘油(TG)水平的原發(fā)性和繼發(fā)性升高，其診斷是在AP診斷成立的基礎(chǔ)之上，滿足TG>11.3 mmol/L或者TG 水平為5.65～11.3 mmol/L且血清呈乳糜狀態(tài)。HTGP的發(fā)病機制主要是TG分解產(chǎn)生的游離脂肪酸(FFA)對胰腺的直接損傷和TG水平增高造成的胰腺微循環(huán)障礙[3]。HTGP發(fā)病呈現(xiàn)出以下特點：(1)年輕化，男性占比大；(2)重癥化，炎癥較膽源性胰腺炎重且并發(fā)癥多，多伴有器官功能衰竭[4]；(3)易復(fù)發(fā)，20%的重癥HTGP患者至少有一次復(fù)發(fā)[5]；(4)血清TG水平較高，常大于1000 mg/dl；(5)嚴(yán)重的高脂血癥患者在其臀、背部、四肢可見黃色瘤，或者在眼底檢查時可見到視網(wǎng)膜脂血癥，這是乳糜顆粒沉積造成的；(6)癥狀不典型，血清淀粉酶可升高不明顯或呈陰性[6]。目前仍然沒有相關(guān)指南指導(dǎo)HTGP的治療，本文將對此作一綜述。

1 早期常規(guī)治療

AP早期死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的50%，早期的及時治療會降低病死率并改善預(yù)后[7]。HTGP與其他胰腺炎早期治療基本相同。早期體液大量丟失，液體復(fù)蘇顯得十分重要，在最初24～48 h推薦使用乳酸林格溶液，流速約250～500 ml/h，大多數(shù)患者前24 h通過輸注2500～4000 ml液體就能實現(xiàn)復(fù)蘇，個體化原則應(yīng)該始終遵循，還需設(shè)立復(fù)蘇終點及時評估液體需求，避免過量[8]；上腹疼痛伴背部放射痛是胰腺炎的重要表現(xiàn)，早期鎮(zhèn)痛采用非甾體抗炎藥、阿片類、硬膜外鎮(zhèn)痛較為有效[9]；預(yù)防性使用抗生素還具有一定爭議，通常不推薦使用，有明確感染時可針對性用藥，對有較高感染風(fēng)險的重癥AP患者(胰腺壞死面積>30%，持續(xù)器官功能衰竭)可個體化使用抗生素預(yù)防感染[10]；禁飲食可以減輕胰腺負擔(dān)，腸內(nèi)營養(yǎng)也不容忽視，在提供營養(yǎng)的同時還可以維持腸道生理功能，相比于完全腸外營養(yǎng)，腸內(nèi)營養(yǎng)降低了患者的病死率及全身感染的發(fā)生率[11]。在條件允許情況下盡早進行腸內(nèi)營養(yǎng)，但應(yīng)減少脂類物質(zhì)補充。HTGP除了上述基本治療外，由于患者體內(nèi)較高的FFA對胰腺直接損傷，而且乳糜血造成胰腺微循環(huán)障礙還可能誘發(fā)肺水腫，此時應(yīng)該將血脂水平降到一個安全的范圍[12]。研究[13]顯示越早(48 h內(nèi))將TG水平控制在500 mg/dl(5.65 mmol/L)以下，器官功能障礙出現(xiàn)可能性越小。所以降脂成為治療的重要環(huán)節(jié)，早期將TG降至5.65 mmol/L以下較為安全。目前的方法主要有胰島素、肝素、血漿置換、Omega-3脂肪酸等。

2 降脂治療

2.1 胰島素 胰島素在治療HTGP中無論是單用還是聯(lián)用都表現(xiàn)突出。其機制主要是：(1)激活脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，進而降低血清TG水平；(2)抑制激素敏感性脂肪酶的生物活性，減少脂肪細胞分解為FFA，減弱FFA對胰腺的直接損傷及引起的瀑布式級聯(lián)炎癥反應(yīng)。在Inayat等[14]的研究中HTGP患者在使用胰島素0.1 U·kg-1·h-1與75 ml 5%葡萄糖溶液混合靜滴1 d后TG水平從5047 mg/dl降到3894 mg/dl。12 d后降至500 mg/dl以下。Coskun等[15]的報道顯示胰島素靜滴3 d后患者TG水平從平均1000 mg/dl下降到500 mg/dl以下。以上研究均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，但是進行胰島素治療應(yīng)注意：給藥途徑靜脈滴注效果遠大于皮下注射，滴注速度一般為0.1～0.3 U·kg-1·h-1，及時檢測血糖及TG水平預(yù)防低血糖。

2.2 肝素 肝素通過激活LPL，進而降低血清TG。肝素的纖溶及抗血栓作用能減低血液黏滯度改善胰腺微循環(huán)，在一些報道中顯示對治療HTGP有較好的降脂效果[16]。然而在一些研究中表現(xiàn)出相反的結(jié)論，肝素使LPL暫時升高，隨后血漿儲備的LPL降解增加，導(dǎo)致LPL缺乏[17]。連續(xù)單獨使用肝素，4 d后LPL活性下降60%，可能造成乳糜微粒分解減慢及深靜脈血栓形成[18]。有報道[19]也表示肝素將增加胰腺壞死及出血風(fēng)險。因此肝素在治療中的單獨使用還存在質(zhì)疑。

2.3 肝素+胰島素聯(lián)合應(yīng)用 肝素與胰島素聯(lián)用在治療HTGP中被證明是安全有效的。陳升強[20]研究顯示，胰島素組2周后TG水平從(2885.84±333.63)mg/dl降至(831.86±138.94)mg/dl，而胰島素與肝素聯(lián)合組在治療2周后TG水平由(2745.13±447.79)mg/dl降至(545.13±113.27)mg/dl，效果顯著優(yōu)于胰島素組(P<0.05)。炎癥反應(yīng)因子(IL-6、TNFα、降鈣素原)降低、免疫因子(IgM、IgG)升高均較胰島素組更加明顯，這種聯(lián)合治療表現(xiàn)出胰島素與肝素的協(xié)同作用，可以降低HTGP的并發(fā)癥和死亡的發(fā)生。Kuchay等[21]研究顯示，這種聯(lián)合治療安全有效，且無并發(fā)癥及LPL減少。綜合以往文獻，聯(lián)合治療的協(xié)同作用可能是由于胰島素激活LPL活性，從而減弱了肝素的不良反應(yīng)，具體機制還需要進一步研究證明。聯(lián)合治療應(yīng)注意隨時檢測患者血糖和凝血功能。胰島素與肝素的聯(lián)合使用在治療HTGP中表現(xiàn)出安全性、有效性、廉價性，有望成為一線治療方案。

2.4 血漿置換 血漿置換在HTGP中的應(yīng)用是通過濾除血漿成分，并以膠體溶液替代而達到降低血TG水平的目的。報道[22]顯示在一次血漿置換后患者的TG水平從平均2993 mg/dl下降至487 mg/dl，下降幅度約84%，并在有效降脂同時縮短患者住院時間。然而近年來一些研究對于血漿置換在HTGP中應(yīng)用的功效產(chǎn)生了質(zhì)疑。Miyamoto等[23]在一項回顧性研究中，通過對比10例接受血漿置換與20例接受標(biāo)準(zhǔn)療法治療HTGP患者的療效發(fā)現(xiàn)，相對于標(biāo)準(zhǔn)療法，血漿置換在改善患者血TG水平、病死率和并發(fā)癥發(fā)生率方面并無顯著差異。其他報道[24]也發(fā)現(xiàn)保守治療也可快速降低重癥HTGP患者血TG水平，無需血漿置換的參與。來自觀察性研究[25]的證據(jù)未能明確血漿置換對于HTGP患者嚴(yán)重程度和重要臨床終點改善是否有益，目前仍缺乏隨機臨床試驗對此進行進一步闡明。鑒于血漿置換的成本、可行性和有效性等因素，目前該方法在HTGP中的應(yīng)用仍然存在爭議，大部分中心僅將該方法用于重癥HTGP患者的治療。

2.5 高容量血液濾過 一些研究認(rèn)為高容量血液濾過可以改善重癥胰腺炎患者預(yù)后，應(yīng)該在重癥胰腺炎確診后立即應(yīng)用，尤其是在急性腎損傷發(fā)生之前[26]。然而一項前瞻性隨機實驗的結(jié)果對以上結(jié)論提出了質(zhì)疑。He等[27]將高容量血液濾過與胰島素聯(lián)合肝素的治療方式進行對比發(fā)現(xiàn)，雖然高容量血液濾過可以快速降低血清TG水平，但是在并發(fā)癥、病死率、住院時間上并沒有顯示出與胰島素聯(lián)合組明顯的差異。而且濾過組以呼吸衰竭為主的器官功能衰竭發(fā)生率較聯(lián)合組更高(50% vs 20.6%)，同時住院花費也高出5倍多。從實驗結(jié)果可以認(rèn)為：高容量血液濾過不能改善患者預(yù)后也不應(yīng)該作為常規(guī)治療非選擇性的應(yīng)用于所有患者。

2.6 血液灌流 Sun等[28]將血液灌流聯(lián)合血液濾過與常規(guī)治療對比，在聯(lián)合治療48 h后APACHE II評分從14.00分降至5.44分，而常規(guī)治療組未見明顯變化。聯(lián)合組在降低血清TG上也表現(xiàn)優(yōu)異，48 h后兩組TG水平為258.41 mg/dl vs 1715.93 mg/dl。聯(lián)合組炎癥因子水平降低更加明顯，住院時間也明顯縮短。此研究雖然證明這種聯(lián)合治療的方式較常規(guī)治療能快速降低TG水平及炎癥因子，最終改善預(yù)后，但是并沒有進行病死率差異的評估。

2.7 聯(lián)合血液凈化 聯(lián)合血液凈化是一種包含血漿置換和靜脈—靜脈血液濾過的兩步治療方法。先給與血漿置換清除乳糜微粒，然后靜脈—靜脈血液濾過治療持續(xù)清除炎性因子，維持電解質(zhì)平衡保證胰腺灌注。Wang等[29]將聯(lián)合血液凈化與單純血液濾過治療重癥HTGP進行對比，28 d病死率明顯低于單純治療組(13.3% vs 37.5%)，血清TG水平降低至500 mg/dl的時間聯(lián)合組也明顯縮短(3.47 d vs 7.90 d)，并發(fā)癥沒有明顯差異。此研究顯示出血液濾過聯(lián)合血漿置換這種連續(xù)血液凈化的治療方式可以快速降低重癥HTGP患者的血清TG水平，對其愈后有明顯改善。

3 其他降脂及改善微循環(huán)的治療方式

3.1 前列地爾 微循環(huán)障礙是HTGP發(fā)病的重要機制，當(dāng)TG>190.27 mg/dl時血液黏度明顯增加，同時乳糜微粒水平升高有助于血栓的形成，進而造成胰腺微循環(huán)障礙[30]。因此改善微循環(huán)成為另一個治療重點。前列地爾通過抑制血管平滑肌細胞游離鈣離子，擴張血管，改善胰腺微循環(huán)；抑制血栓素A2釋放，抑制血小板凝集，同時降低D-二聚體水平，從而改善胰腺的血流灌注；擴張肺血管及腎血管，減少并發(fā)癥[31]。在葉丹等[32]研究中將前列地爾與奧曲肽聯(lián)用顯示能更快緩解臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，改善微循環(huán)，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

3.2 中醫(yī) 中醫(yī)認(rèn)為胰腺炎的發(fā)病機制在于熱濕淤結(jié)于中焦，肝失疏瀉，脾胃開降升調(diào)，不通則痛。多味中藥具有清熱瀉火，行氣除脹，疏利樞機，通里攻下的功效。柴芍承氣湯、清胰通腑湯等，都能降低炎癥介質(zhì)水平，顯著縮短胃腸功能恢復(fù)時間，在降低TG水平上也顯示出較好的效果[33-34]。臨床上生大黃灌腸、芒硝冰片外敷及針灸的實際應(yīng)用在恢復(fù)胃腸功能、減輕腸道水腫、緩解腹痛腹脹中均取得較好的效果。

4 特殊人群的治療

4.1 糖尿病合并HTGP 糖尿病合并HTGP時，血糖變得更高，糖尿病也會加重AP病情，合理降糖也成為治療關(guān)鍵，口服降糖藥會影響胰腺分泌功能加重胰腺負擔(dān)，此時胰島素應(yīng)作為降糖首選[35]。當(dāng)發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒時可能會誘發(fā)HTGP，當(dāng)二者同時出現(xiàn)時，臨床表現(xiàn)上有重疊，在診斷上容易造成誤診或漏診；治療上也存在困難，糖尿病酮癥酸中毒合并HTGP時，機體兩大營養(yǎng)物質(zhì)來源糖和脂同時發(fā)生嚴(yán)重的代謝紊亂，給營養(yǎng)支持的選擇帶來困難[36]。這時的治療降脂與降糖應(yīng)該兼顧，胰島素治療也許是一個好的選擇，可以兼顧降糖、降脂、逆轉(zhuǎn)酮癥酸中毒。同時還需注意來自HTGP和酮癥酸中毒的雙重體液丟失。

4.2 妊娠合并HTGP 妊娠期間雌、孕激素都處于高水平狀態(tài)，加之高熱量食物攝入促使血清TG水平逐步升高，共同誘發(fā)HTGP。高娜娜[37]對29例妊娠合并HTGP的患者研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期HTGP多發(fā)生于孕晚期，有較高的胎兒病死率，高達17.2%。在終止妊娠后對于血清TG>1000 mg/dl、病情持續(xù)惡化合并炎癥反應(yīng)綜合征的患者采取聯(lián)合血液凈化的治療方案，均治愈出院。其建議：妊娠合并HTGP時應(yīng)及時終止妊娠并對新生兒加強護理，妊娠終止后TG可迅速降低，腹壓減小也可減輕癥狀；對于常規(guī)治療后血清TG水平仍然較高的患者建議行聯(lián)合血液凈化治療。是否所有妊娠合并HTGP都需要終止妊娠，終止妊娠的時機又是什么？在沈先鋒等[38]的報告中建議以下情況應(yīng)該終止妊娠：(1)行開腹手術(shù)時；(2)胎兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫或者已經(jīng)死亡；(3)有確切的早產(chǎn)及流產(chǎn)跡象；(4)無法控制的感染和多器官功能障礙。然而還需要更多的研究去確定終止妊娠的標(biāo)準(zhǔn)，來提高胎兒及新生兒存活率。美國食品藥品監(jiān)督管理局將他汀類藥物歸為X類，貝特類藥物歸為C類，所以妊娠期不建議他汀類及貝特類藥物降脂。在研究[39-40]中發(fā)現(xiàn)Omega-3脂肪酸是一種安全降低血清TG的治療藥物，同時治療性血漿置換在治療妊娠期HTGP上也是可行的。

5 長期控制和預(yù)防

在HTGP早期發(fā)生嚴(yán)重的消化道癥狀不利于使用口服藥物治療?；颊甙Y狀緩解后，可通過口服藥物進行治療和預(yù)防復(fù)發(fā)。貝特類作為首選HTGP降脂藥物，可顯著減低血清TG水平，主要機制是增強LPL活性的同時減低脂蛋白的生成[41]。與他汀類、Omega-3脂肪酸降脂效果比較，貝特類能使TG水平降低36.3%，他汀類可降低10%～18%，Omega-3脂肪酸可降低25%～33.8%[42]。他汀類藥物作為HMG-COA還原酶抑制劑在降低血清TG水平上表現(xiàn)較弱，不建議作為HTGP的長期治療用藥，但與貝特類聯(lián)用中表現(xiàn)出一定協(xié)同作用[43]。Omega-3脂肪酸屬多元不飽和脂肪酸存在于深海魚、核桃、菜籽油中。美國食品藥品監(jiān)督管理局建議每天攝入2～4 g Omega-3脂肪酸以降低血清TG>490 mg/dl人群患AP的風(fēng)險。目前其降脂機制尚不明確，但在TG>500 mg/dl的患者中最大可降低約45%的TG水平，而且副作用極少，可用于他汀類、貝特類藥物不能耐受的人群[44]。在一些患者中上述藥物通常無法降低TG水平，例如家族性乳糜微粒綜合征(familial celiac syndrome，F(xiàn)CS)，F(xiàn)CS是一種常染色體隱性遺傳病，其特點是嚴(yán)重的高甘油三酯血癥和反復(fù)發(fā)作的胰腺炎，F(xiàn)CS合并HTGP時一般的降脂藥物無法發(fā)揮作用，目前的治療主要是減少脂質(zhì)的攝入，補充維生素和中鏈甘油三酯油。目前一些新藥例如載脂蛋白C-Ⅲ反義核酸抑制劑(volanerossen)在研究中被證明是有效的[45]。HTGP痊愈后適度TG增高也會顯著增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險，因此強調(diào)TG水平正?；?，建議定期復(fù)查，改變生活方式將TG水平控制在5.65 mmol/L以下[46]。

6 結(jié)語

由于高脂血癥性胰腺炎病因復(fù)雜，發(fā)病機制并不完全明確，這給治療帶來巨大困難，目前暫無治療指南。綜合近些年的研究及報道，作者認(rèn)為在HTGP發(fā)作早期常規(guī)治療是必不可少的，對于輕、中度HTGP患者應(yīng)給予胰島素或聯(lián)合肝素降脂治療，再依據(jù)個體情況給予改善微循環(huán)及中醫(yī)等治療;若病情進一步發(fā)展，出現(xiàn)器官功能衰竭或血脂水平無法降低甚至繼續(xù)增高的情況，可采用聯(lián)合血液凈化或者血液灌流聯(lián)合血液濾過的方法將血脂降低至5.65 mmol/L以下。對于重癥HTGP患者可采用聯(lián)合血液凈化的方法進行治療。待患者TG水平降至5.65 mmol/L以下并且腹部癥狀緩解之后，改用口服藥物將血脂控制在5.65 mmol/L以下。在HTGP治愈后長期控制和預(yù)防工作至關(guān)重要，患者可通過合理規(guī)律用藥、改善生活方式、定期隨訪等方式預(yù)防復(fù)發(fā)。高TG狀態(tài)影響胰酶檢測，給部分患者診斷帶來困難，早期診斷有助于改善預(yù)后，所以未來需要新的輔助診斷方式或生物標(biāo)志物。目前對于HTGP的治療方案均缺乏隨機臨床試驗的驗證，因此臨床研究的深入開展勢在必行。隨著對于HTGP病因及發(fā)病機制的不斷探索，基因靶向、腸道微環(huán)境等方面將在HTGP的診斷治療上取得巨大進展。

作者貢獻聲明：趙成思負責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；姚維杰參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；王佐正負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。