李 亮，王 強，周 潔

（1.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)經典病房，天津 300250；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300250）

惡性腫瘤目前已成為威脅人類生命健康的重要疾病，據全球腫瘤流行?。℅LOBOCAN）數據，2018年全球惡性腫瘤男女、各年齡段合計新發(fā)病例約1 808萬例，死亡病例約956萬例[1]。目前，西醫(yī)學治療惡性腫瘤多采用手術、放化療、靶向治療及免疫治療等方法，在獲得顯著療效的同時也帶來諸多嚴重不良反應，進一步降低患者生活質量，影響生存期。惡性腫瘤屬于中醫(yī)學“積聚”“癥瘕”等范疇，臨床辨證施治，多采用益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、攻毒祛邪、活血化瘀等治則治法治療；而溫陽法在治療惡性腫瘤中有著不可或缺的作用，尤其是溫陽代表藥物附子的應用，效如桴鼓。

1 理論研究基礎

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機體陽氣盛衰關系密切。腫瘤的發(fā)生是“陰成形”的過程，究其原因則是“陽化氣”失調。陽氣是維持人體臟腑功能活動正常運轉的重要精微物質。氣血精津的生成、運化、敷布有賴于陽氣的溫化推動，陽虛不溫不化，濁邪內蘊，痰濕凝聚，日久氣滯、血瘀等相互搏結，郁積而變生癌腫。陽氣具有固衛(wèi)肌表、抵御外邪、溫煦推動的作用。在《周易》崇陽思維影響下，《黃帝內經》重視陽氣主導地位[2]，“凡陰陽之要，陽密乃固”，“陽氣者，若天與日，失其所則折壽而不彰”，“積之始生，得寒乃生，厥乃成積”?！帮L雨寒熱得虛，邪不能獨傷人。卒然逢疾風暴雨而不病者，蓋無虛，故邪不能獨傷人?！笨梢?，陽氣不足，溫煦推動作用減弱，氣血津液滯澀不暢，內生寒凝痰濁水濕，則為腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉移復發(fā)提供重要條件[3]。加之惡性腫瘤纏綿難愈，“五臟之傷，窮必及腎”，腎為先天之本，水火之宅，元陰元陽所在。張景岳云“凡脾腎不足及虛弱失調之人多有積聚之病。蓋脾虛則中焦不運，腎虛則下焦不化，正氣不行則邪滯得以居之”。綜上可知，陽虛是腫瘤發(fā)生發(fā)展的主導因素，溫陽化氣功能的恢復是腫瘤治療的關鍵。因此附子的應用是惡性腫瘤重要的治療方略。

2 附子抗腫瘤機制

2.1 中醫(yī)古籍記載 通過對1995—2015年中國知網數據庫、維普數據庫、萬方數據庫及Pubmed數據庫中溫陽法治療惡性腫瘤的中英文文獻進行數據挖掘，經過篩選以溫陽法為治療方法的方劑共86首，86首方劑包含156味中藥，溫陽藥物使用頻次第一位為附子[4]。附子出自《神農本草經》中“主破癥堅、積聚、血瘕，寒濕踒躄……”《名醫(yī)別錄》補治“腰脊風寒，心腹冷痛……為百藥之長”。兩書重點論述附子散寒止痛、活血破癥功能?！毒霸廊珪犯爬椤澳艹砝锍梁瓬刂袕婈?，暖五臟，回陽氣，除心腹疼痛，寒邪濕氣，陰疽癰毒”?！夺t(yī)學啟源》記載附子“去臟腑沉寒，補助陽氣不足，溫暖脾胃”。《珍珠囊》記錄附子“除脾濕腎寒，補下焦陽虛”。在以烏頭為主藥的古方劑中，草烏頭丸和牡蒙丸，溫白丸和小烏頭丸，烏喙丸、痞氣丸，加減肥氣丸，可溫經解凝散結，除寒濕散痼結，治療積結冷聚的虛損類疾病。

2.2 現代藥理研究 經現代藥理研究證實，附子[5]可對腫瘤細胞有直接殺傷作用，機制如下。

2.2.1 抑制腫瘤細胞增殖 惡性腫瘤細胞新陳代謝旺盛，抑制腫瘤細胞增殖為治療直接方式。腫瘤發(fā)生過程中，有兩種重要的供能方式：糖酵解和線粒體氧化[6]。在低氧條件下，低氧誘導因子（HIF-1α）為高表達狀態(tài)，通過調控下游誘導型一氧化氮合酶（iNOS）等增強糖酵解，促使腫瘤生長。附子理中湯可降低HIF-1α的表達，抑制腫瘤生長[7]。在肺癌模型中附子能夠改善肺癌小鼠的外觀、體溫、外耳循環(huán)變化，加快能量代謝，使血流動力學指標得以改善，顯著縮小皮下移植瘤體積，抑瘤率高達25%[8]。而附子總生物堿可改善乳腺癌小鼠畏寒喜暖、蜷縮少動等陽虛癥狀，升高血雌二醇和孕酮激素水平。肝癌患者的外周血單核細胞可被附子多糖誘導分化為樹突狀細胞，進而加強T淋巴細胞殺傷能力[9]。

2.2.2 誘導腫瘤細胞凋亡 因腫瘤細胞凋亡受抑制，腫瘤細胞可以無節(jié)制生長。烏頭堿[10]能顯著抑制胃癌SGC-7901細胞的生長，誘導人肝癌細胞株（HepG2）、人宮頸癌細胞株（Hela）、人肺癌細胞株（A549細胞）、人乳腺癌細胞株（MCF－7）、人腸癌細胞株（SW480）、人胰腺癌細胞（miapaca-2）[11]凋亡。

2.2.3 抑制腫瘤細胞侵襲及轉移 腫瘤治療的一個重要方面為抑制腫瘤細胞轉移或控制已經擴散的腫瘤細胞。磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號通路過度激活是影響腫瘤細胞高侵襲、高轉移的首要因素，轉化生長因子-β（TGF-β）/SMAD2/3信號通路是調控惡性腫瘤細胞擴散轉移機制的重要途徑，并調控下游上皮間質轉化（EMT）因子Snail、Zeb、E-cantein，參與血管生成因子（VEGF）等的反饋調控[12-14]。有實驗發(fā)現烏頭湯可影響TNF-α和PI3K/AKT信號通路，對乳腺癌、腸癌、前列腺癌、肺癌、胃癌和骨肉瘤等腫瘤細胞的黏附和遷移起到明顯抑制作用[15]。

2.2.4 提高機體免疫功能 提高腫瘤患者的免疫功能可在一定程度上調動機體自身的抗腫瘤能力。實驗證實，通過腹腔和灌胃給藥，附子粗多糖和酸性多糖可以加強機體的免疫細胞活性，促使腫瘤細胞凋亡，調控癌基因的表達，延長Hepal-6[16]、S180和H22[17]荷瘤小鼠的存活時間。適當濃度的附子多糖在體外實驗可以有效誘導肝癌外周血單核細胞分化為樹突狀細胞，使細胞增殖為成熟表型，從而活化T淋巴細胞，激發(fā)腫瘤免疫[18]。

2.2.5 影響腫瘤相關信號通路 對附子進行基因/蛋白質相互作用網絡的構建及靶點選擇，對附子的主要化合物和主要作用基因、主要作用疾病進行聚類和映射，利用BATMAN-TCM、Cytoscape進行作圖。結果提示附子對絲裂原活化蛋白激酶（MAPK1）、信號傳導及轉錄激活蛋白（STAT3）、轉錄激活蛋白（EP300）、轉錄因子（CEBPB）、表皮生長因子受體（EGFR）、熱休克蛋白（HSP90AA）等蛋白進行作用，信號通路主要集中在P38/MAPK等[8]。通過TCMDatabase、BioSystems、Uniprot等數據庫，對加味附子理中湯進行研究[19]，發(fā)現其抑制肺癌細胞（LLC）小鼠作用機制可能與調控TGF-β1/SMAD2/3、Gli/Hedgehog信號通路有關，其中附子作用的基因多達132個。此外，加味附子理中湯通過調控WNT/β-catenin信號通路[20]，將 β-鏈蛋白（β-catenin）降解，使絲氨酸/蘇氨酸激酶（GSK-3β）突變，引起β-catenin蛋白水平增加，進一步刺激下游靶基因（c-myc、cyclinD1、MMPs）的表達，實現抑瘤作用。

3 應用研究

附子不但在腫瘤本身的辨治上療效顯著，而且在緩解腫瘤治療并發(fā)癥方面的作用亦不容小視。

3.1 理論應用 王亞坤等[21]秉溫陽益氣法以“養(yǎng)虛”，用附子“溫”人體之“陽”，將腫瘤有形之邪，蒸騰氣化為無形。王云啟教授認為腫瘤的發(fā)病機制是陽氣虧虛，痰毒瘀邪積聚成形，以溫陽為治療準則，配合臟腑、三焦辨證，從根本上調整患者的陰寒體質，使氣血得運，抑制腫瘤的生長及轉移[22]。

3.2 臨床應用

3.2.1 癌因性疲乏 周潔教授辨證施治惡性腫瘤化療后疲乏無力、周身水腫。常用中藥附子，并在溫陽的基礎上加減配合升降散，調節(jié)全身氣機，恢復升清降濁，療效顯著[23-24]。王笑民宗“陽虛毒聚”理論，施方以附子為主，辨證施治，改善寒痰瘀血與癌毒膠著狀態(tài)，恢復正氣，抑制邪氣[25]。

3.2.2 惡性胸腹水 “扶陽派”辨證治療胰腺癌晚期腹水善用附子純陽之品，取得良好療效[26]。曹建雄善用附子治療卵巢癌惡性腹水，經治療復查彩超示：未見明顯腹腔積液[27]。

3.2.3 對腫瘤標志物影響 經實驗研究附子理中湯加減對脾腎陽虛型胃癌術后化療患者的血清腫瘤標志物（CYFRA21-1、HE4、Pentraxin-3、TTF-1）[28]影響明顯；同時，經附子治療后CEA、CA125[27]水平較治療前下降。

3.2.4 癌性發(fā)熱 晚期惡性腫瘤發(fā)熱患者予以附子為主的麻黃附子細辛湯加減輔助治療，體溫可明顯下降，其具體作用機制可能與抗炎、免疫調節(jié)相關[29]。趙秀芹等[30]運用附子治療晚期癌性發(fā)熱患者60例，在癥狀改善及卡氏評分方面均有顯著療效。

3.2.5 化療后骨髓抑制 中藥溫陽臍敷方（以附子為主藥）與地榆升白片對照治療，結果顯示：中藥臍敷方可顯著升高白細胞計數，改善臨床癥狀[31]。張梅蘭等[32]運用附子為主的方劑治療化療后骨髓抑制，與皮下注射升白針進行對照。結果顯示治療組維持白細胞正常以上的時間長，臨床癥狀改善明顯。蔡德珺等[33]臨床觀察附子為主的方劑對中晚期直腸癌化療后骨髓抑制的臨床療效，顯示在化療前后口服能夠減輕骨髓抑制，且在化療后第10天優(yōu)勢更明顯。

3.2.6 癌性疼痛 尚萬珂[34]辨證癌性疼痛為肝腎虧虛，陰寒凝滯，采用附子治療疼痛明顯緩解。程旭鋒等[35]觀察以附子為君藥白術附子湯加味聯合唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移的臨床療效及安全性，結果顯示白術附子湯加味聯合唑來膦酸注射液能夠進一步提高乳腺癌骨轉移患者的臨床療效，且安全性好，兩者聯合應用可能具有協同增效作用。黃聰超等[36]臨床運用大劑量附子（四逆湯）治療轉移性骨腫瘤疼痛，在阿片類藥物基礎上辨證施治，加用大劑量附子（四逆湯），轉移性骨腫瘤患者的疼痛、生存質量、活動狀態(tài)評分明顯改善，且未發(fā)生不良反應。

3.3 緩解治療并發(fā)癥 在治療癌痛的同時，阿片類相關性譫妄[37]、阿片類相關性便秘[38]接踵而至。黃東彬等[39]觀察附子湯結合羥考酮緩釋片治療骨轉移癌痛的療效，發(fā)現卡式評分明顯高于對照組。這是以附子溫熱之品通達心陽以增強走竄作用，更有“留有一份陽氣，便留一份生機”的寓意，使患者耐受阿片類藥物。針對阿片類藥物相關性便秘（OIC）的治療，馬永劍等[38]臨床運用大黃附子湯在改善便秘的同時，亦對癌性疼痛有所緩解，有助于控制甚至減少阿片類藥物的使用。

4 附子應用的局限性

附子大毒，應用不當則出現中毒甚至死亡，故臨床上如何發(fā)揮附子最大功效的同時，減輕其毒副作用，是應用時的重點關注問題。規(guī)范炮制、準確辨癥、謹慎劑量、配伍得當、煎煮適當[40]，在發(fā)揮治療效果的同時，降低患者服用附子后中毒的可能。

5 展望

目前溫陽藥物治療腫瘤在臨床中沒有得到廣泛推廣，僅限于名老中醫(yī)經驗，其原因可能與缺乏多中心、大規(guī)模隨機對照試驗相關，因此大力開展針對抗腫瘤機制及成分的更深入研究，勢在必行。