倪 萍， 凡小麗， 楊 麗

四川大學(xué)華西醫(yī)院 消化內(nèi)科， 成都 610041

自身免疫性肝病是一類(lèi)由肝臟免疫反應(yīng)介導(dǎo)的非傳染性慢性進(jìn)行性肝臟炎性疾病，根據(jù)患者的生化學(xué)、免疫學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)特點(diǎn)，可分為原發(fā)性膽汁性膽管炎/肝硬化(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)[1]。在病程中同時(shí)或相繼出現(xiàn)以上任意兩種單獨(dú)自身免疫性肝病的臨床、生化、免疫以及組織學(xué)特征者稱(chēng)為重疊綜合征。其中，以PBC重疊AIH(PBC-AIH)相對(duì)最為常見(jiàn)。雖然其確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但多數(shù)研究認(rèn)為可能與其他單獨(dú)發(fā)生的自身免疫性肝病類(lèi)似，也包括遺傳、環(huán)境的觸發(fā)、自身免疫耐受的打破等因素，最終發(fā)生了進(jìn)行性的肝細(xì)胞和膽管上皮的免疫反應(yīng)過(guò)程，導(dǎo)致纖維化及肝衰竭[2]。

1 PBC-AIH

1.1 流行病學(xué) 在歐洲和北美地區(qū)，PBC和AIH是最常見(jiàn)的自身免疫性肝病，其各自的患病率分別為20～40/100 000和17.44/100 000[3-4]。長(zhǎng)久以來(lái)，發(fā)現(xiàn)在PBC或者AIH患者中，有一小部分患者具有重疊另一種自身免疫性肝病的特征。在PBC患者中，PBC-AIH的患病率為4.8%～9.2%，而在AIH患者中占2.1%～19%[5]。其最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式為兩種疾病的表現(xiàn)同時(shí)發(fā)生，PBC和AIH序貫發(fā)生相對(duì)少見(jiàn)，這種情況下多表現(xiàn)為PBC先發(fā)病[6-7]。

1.2 臨床特點(diǎn) PBC-AIH中女性患者更常見(jiàn)，約占87%；多為中年發(fā)病，其中約46.7%的患者還伴其他自身免疫性疾病。PBC-AIH患者可出現(xiàn)黃疸、乏力、皮膚瘙癢等非特異的臨床表現(xiàn)，部分也可表現(xiàn)為無(wú)癥狀或僅為肝生化指標(biāo)異常，也可就診時(shí)即表現(xiàn)為肝硬化或者肝衰竭[7]。

PBC-AIH兼有PBC和AIH的特點(diǎn)。(1)PBC的特點(diǎn)：如慢性膽汁淤積的生化改變、IgM 升高、抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性，病理組織學(xué)發(fā)現(xiàn)膽管損傷、膽管缺失、肉芽腫、膽管增生等非化膿性小膽管病變[8]；(2)AIH 的特點(diǎn)：血清ALT及AST升高、球蛋白升高、IgG升高、高滴度的抗核抗體(ANA)和(或)抗平滑肌抗體(ASMA)以及肝活檢上有AIH特征的組織學(xué)改變?nèi)缃缑嫘愿窝住R管區(qū)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞再生形成的玫瑰花環(huán)、穿入現(xiàn)象等[9]。

PBC-AIH的組織學(xué)評(píng)估非常重要。本中心[10]既往對(duì)50例PBC-AIH患者的肝臟組織學(xué)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)界面炎的發(fā)生率為100.0%，而玫瑰花環(huán)發(fā)生率為74.0%，漿細(xì)胞浸潤(rùn)的發(fā)生率為98.0%，橋接壞死發(fā)生率為8.0%，肉芽腫發(fā)生率為18.0%，小膽管缺失的發(fā)生率為36.0%。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[11]對(duì)74例嚴(yán)格診斷的PBC-AIH患者的組織學(xué)標(biāo)本進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在這些患者中界面炎的發(fā)生率82.4%，而玫瑰花環(huán)的發(fā)生率為12.2%，漿細(xì)胞浸潤(rùn)的發(fā)生率為70.3%，而膽管損傷的發(fā)生率為91.9%。由此可見(jiàn)，PBC-AIH的組織學(xué)特點(diǎn)為兩者各自表現(xiàn)的重疊。

有研究[12]分別對(duì)AIH、PBC、PBC-AIH患者的肝組織進(jìn)行IgG和IgM的漿細(xì)胞免疫染色，結(jié)果顯示PBC-AIH患者與PBC患者有相似的表型。但此研究樣本量較小，需大樣本研究對(duì)其結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

1.3 診斷 1998年法國(guó)巴黎的Chazouilleres等[7]提出了PBC-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)符合此兩種疾病主要特征中的2個(gè)即可診斷PBC-AIH，即(1)PBC：①ALP>2倍正常值上限(ULN)或GGT>5×ULN；②AMA陽(yáng)性；③肝活檢提示小葉間膽管損傷。(2)AIH：①ALT≥5×ULN；②IgG≥2×ULN或ASMA陽(yáng)性；③中度或重度門(mén)靜脈周?chē)蚪绨逯車(chē)樾紭訅乃?。?dāng)用專(zhuān)家的診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷PBC-AIH的敏感度和特異度分別為92%和97%[13]。因此，目前巴黎標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最廣，以盡量消除不同單位間的評(píng)價(jià)偏倚來(lái)達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的一致[14]。巴黎標(biāo)準(zhǔn)常被推薦用于PBC-AIH的診斷，已在近年歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)膽汁淤積性肝病的臨床實(shí)踐指南和國(guó)際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)的聲明中得到體現(xiàn)，但強(qiáng)調(diào)組織學(xué)提示中度或重度界面炎是診斷的必需條件。

在PBC診斷的基礎(chǔ)上聯(lián)合國(guó)際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)的評(píng)分系統(tǒng)也是一種診斷方法。1993年，IAIHG已建立了AIH診斷的評(píng)分系統(tǒng)，作為國(guó)際統(tǒng)一、公認(rèn)的AIH標(biāo)準(zhǔn)。1999年IAIHG修訂了國(guó)際評(píng)分系統(tǒng)，修訂后的AIH評(píng)分系統(tǒng)敏感度較高，可達(dá)89.8%[15-16]。雖然IAIHG推薦的評(píng)分系統(tǒng)有較高的敏感度和特異度，但主要用于診斷AIH，如果直接用于診斷PBC-AIH的AIH部分可能仍存在一些問(wèn)題。研究[17]顯示，PBC診斷的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用修訂的IAIHG評(píng)分系統(tǒng)診斷，有近20%經(jīng)組織學(xué)確診的單純PBC患者會(huì)被診斷為PBC-AIH。原因可能在于，PBC本身也可在疾病過(guò)程中表現(xiàn)出輕度的界面炎。由于修訂評(píng)分系統(tǒng)的復(fù)雜，IAIGH又在2008年提出了診斷AIH的簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)[18]，在不同研究中其良好的AIH診斷能力也已經(jīng)得到驗(yàn)證[19]，并且2010年和2019年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)指南均認(rèn)為簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)更適合臨床應(yīng)用，非典型患者應(yīng)聯(lián)合復(fù)雜評(píng)分和簡(jiǎn)化評(píng)分進(jìn)行診斷[16,20]。

Wang等[21]對(duì)滿足1999年IAIHG積分?jǐn)M診為重疊綜合征的52例PBC患者進(jìn)行激素治療，其中40例達(dá)到生化應(yīng)答，其肝臟組織學(xué)均有明顯的界面炎，用巴黎標(biāo)準(zhǔn)(IgG≥2×ULN)診斷這群患者的敏感度為10%，特異度為100%；而用血清IgG≥1.3×ULN診斷這些患者的敏感度為60%，特異度為97%。除此之外，其中88%的患者滿足AIH簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)“確診”標(biāo)準(zhǔn)(≥7分)。因此該研究認(rèn)為，將巴黎標(biāo)準(zhǔn)中血清IgG水平調(diào)低至≥1.3×ULN，有助于檢出更多PBC-AIH患者，特別是對(duì)激素敏感的PBC-AIH患者。但該研究為單中心小樣本研究，需多中心大樣本研究驗(yàn)證。

2018年，Zhang等[22]以IAIHG評(píng)分系統(tǒng)為基礎(chǔ)，對(duì)其組織學(xué)、生化、免疫等特征進(jìn)行修改，提出了新的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，其用于診斷PBC-AIH有較好的敏感度及特異度，分別為98.5%和92.8%。該研究認(rèn)為，新的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與巴黎標(biāo)準(zhǔn)相比有更好的敏感度及稍弱的特異度。但該研究中PBC-AIH患者組中診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為：肝組織學(xué)同時(shí)具有膽管損傷和界面炎或自身抗體陽(yáng)性和轉(zhuǎn)氨酶及膽汁淤積指標(biāo)上升，此標(biāo)準(zhǔn)仍有爭(zhēng)議。因此，該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)需要多中心前瞻性大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，盡管目前PBC-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)很多，但在實(shí)際臨床診斷應(yīng)用的過(guò)程中仍存在一些問(wèn)題，有時(shí)候甚至需要多個(gè)評(píng)分系統(tǒng)聯(lián)合評(píng)價(jià)，以用于疾病的正確診斷和指導(dǎo)治療。

1.4 治療 對(duì)于PBC的治療，熊去氧膽酸(UDCA)是公認(rèn)的延緩PBC患者疾病進(jìn)展和肝移植指征的治療方式[23]。而對(duì)于活躍的AIH，若ALT或AST>10×ULN，或轉(zhuǎn)氨酶>5×ULN同時(shí)具備IgG>2×ULN，或肝活檢提示橋接壞死或多小葉壞死炎癥時(shí)，即為免疫抑制治療指征(包括單用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合硫唑嘌呤)[16]。

雖然單用UDCA治療可以使部分PBC-AIH患者獲得生化緩解[24]，但大部分患者仍然需要聯(lián)合免疫抑制治療才能獲得完全的緩解[7，25]。Chazouillères等[25]通過(guò)回顧性研究的方式對(duì)17例嚴(yán)格診斷為PBC-AIH的患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)7.5年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，在單用UDCA組(n=11)，僅有3例患者發(fā)生了生化緩解，其肝纖維化程度隨訪后無(wú)進(jìn)展或下降，其余8例患者都對(duì)UDCA應(yīng)答不佳，其中4例患者肝纖維化程度加重。隨后，在8例應(yīng)答不佳的患者中有7例患者在UDCA的基礎(chǔ)上都接受了3年的免疫抑制治療，其中，6例患者獲得了生化緩解，肝纖維化程度未再加重。結(jié)果顯示在沒(méi)有肝硬化的PBC-AIH患者中，單用UDCA組與聯(lián)合免疫抑制劑相比其肝纖維化進(jìn)展出現(xiàn)更頻繁(4/8 vs 0/6)，故認(rèn)為對(duì)PBC-AIH聯(lián)合使用免疫抑制治療為最佳的治療策略。一項(xiàng)來(lái)源于多中心的包含88例PBC-AIH患者的回顧性研究[26]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于重度界面炎的患者，單用UDCA無(wú)法使85.7%(6/7)重度界面炎的患者發(fā)生生化應(yīng)答，而UDCA聯(lián)合免疫抑制治療(強(qiáng)的松+硫唑嘌呤)可使73%的對(duì)初治或者UDCA應(yīng)答差的患者發(fā)生生化緩解。因此，2015年EASL指南和2019年AASLD指南都推薦UDCA聯(lián)合免疫抑制劑作為PBC-AIH的一線治療方案[5，9，20]。炎癥程度相對(duì)較輕的患者，建議也可以先單用UDCA，若3個(gè)月內(nèi)無(wú)法獲得生化緩解，則聯(lián)合免疫抑制治療[5，9]。

一項(xiàng)來(lái)自澳大利亞的多中心研究[27]對(duì)105例激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療失敗的AIH患者進(jìn)行嗎替麥考酚酯(MMF)補(bǔ)救治療，其中63例(63%)獲得生化緩解。有學(xué)者[28]對(duì)他克莫司治療AIH患者的療效進(jìn)行綜合分析，該綜述共納入7項(xiàng)研究，研究對(duì)象都是對(duì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤不能耐受或治療無(wú)效后使用他克莫司的AIH患者，共162例。其中121例患者經(jīng)他克莫司治療后發(fā)生完全生化緩解。MMF和他克莫司作為二線藥物除了對(duì)AIH有良好的治療效果，也可用于PBC-AIH的替代治療。Baven-Pronk等[29]對(duì)11例PBC-AIH患者研究發(fā)現(xiàn)，MMF可分別使83%對(duì)硫唑嘌呤不應(yīng)答和無(wú)法耐受的患者發(fā)生生化緩解，33%的患者有不同程度的副作用，13%的患者因?yàn)椴荒褪芏Ｓ肕MF。一項(xiàng)歐洲多中心研究[26]結(jié)果顯示，環(huán)孢素A、他克莫司和MMF可誘導(dǎo)54%的對(duì)初始免疫抑制劑無(wú)應(yīng)答的患者發(fā)生生化緩解。但也有研究[30]表明，他克莫司不適合用于失代償期PBC-AIH患者，特別是伴有高膽紅素血癥患者。綜上，對(duì)糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤不應(yīng)答或者不耐受的PBC-AIH患者可考慮換用二線免疫抑制劑。二線免疫抑制劑包括環(huán)孢素A、他克莫司和MMF。

對(duì)于失代償期的PBC-AIH患者，本中心研究[31]結(jié)果表明，UDCA聯(lián)合免疫抑制可誘導(dǎo)其生化緩解并且使肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率降低。對(duì)于已經(jīng)進(jìn)入終末期肝病的患者，肝移植可能仍是唯一有效的治療方式。與單獨(dú)的PBC或者AIH患者相比，PBC-AIH患者肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，相對(duì)更兇險(xiǎn)，但術(shù)后總體生存率無(wú)顯著差異。

1.5 預(yù)后 PBC-AIH患者的預(yù)后主要取決于AIH的炎癥活躍情況，多數(shù)研究[5,32-35]認(rèn)為PBC-AIH患者預(yù)后比單純PBC患者差。Yang等[34]對(duì)46例PBC-AIH患者和277例單純PBC患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)PBC-AIH患者5年生存率(無(wú)肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生)為58%，而單純PBC患者為81%(P=0.038)。其他研究[36-37]也報(bào)道了界面炎和高轉(zhuǎn)氨酶水平對(duì)PBC預(yù)后的不良影響，支持了這一論點(diǎn)。但也有來(lái)自小樣本的研究[24]認(rèn)為兩者預(yù)后相同。

2 AIH-PSC

2.1 流行病學(xué) PSC是一種慢性進(jìn)展性膽汁淤積性肝病，其特征為肝內(nèi)外膽管彌漫性炎癥和纖維化，引起膽管變形和節(jié)段性狹窄從而形成“串珠”狀外觀，常常伴發(fā)炎癥性腸病。PSC中男性患者較多，大約占65%～70%，大部分患者病情呈進(jìn)行性發(fā)展，最終導(dǎo)致膽汁性肝硬化及肝衰竭[38]。

AIH-PSC是一種相對(duì)少見(jiàn)的綜合征，主要見(jiàn)于兒童、青少年、中年[39-40]。AIH-PSC通常是序貫發(fā)生，典型表現(xiàn)為AIH先發(fā)病，數(shù)年后出現(xiàn)PSC[41]。研究[6]顯示，AIH-PSC患者的炎癥性腸病發(fā)生率較高，高于單純AIH，與單純PSC相當(dāng)。

2.2 臨床特點(diǎn) AIH-PSC無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，主要為瘙癢、黃疸、腹痛等；血清學(xué)通常有AIH特征如血清轉(zhuǎn)氨酶、免疫球蛋白水平升高及PSC特征如膽汁淤積指標(biāo)ALP、 GGT升高。組織學(xué)同時(shí)具有AIH和PSC特征如界面性肝炎、淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和玫瑰花環(huán)、膽管周?chē)w維化等[42]。

2.3 診斷 與PBC-AIH相比，AIH-PSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)更加統(tǒng)一，即在明確診斷PSC的基礎(chǔ)上，同時(shí)存在AIH特征性表現(xiàn)[43]。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影被認(rèn)為是診斷PSC的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性，現(xiàn)磁共振胰膽管造影被推薦作為PSC的首選診斷方法。PSC典型影像學(xué)表現(xiàn)為肝外和(或)肝內(nèi)膽管局限或彌漫性狹窄；典型的病理改變是膽管周?chē)膱A性洋蔥皮樣纖維化，但相對(duì)少見(jiàn)[38]。多項(xiàng)研究[44-45]結(jié)果表明，在確診的AIH-PSC患者中，使用傳統(tǒng)或修訂后的AIH評(píng)分系統(tǒng)診斷AIH，兩者結(jié)果無(wú)明顯差異；而對(duì)于疑似AIH-PSC的診斷，修訂的AIH評(píng)分系統(tǒng)更加嚴(yán)格。也有研究發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)化AIH評(píng)分系統(tǒng)診斷AIH-PSC的特異性更高。

2.4 治療 UDCA是治療PSC使用最多的藥物，但其只能改善患者肝臟生化指標(biāo)，可對(duì)PSC患者嘗試UDCA經(jīng)驗(yàn)性治療，但高劑量(UDCA>25 mg·kg-1·d-1)使用并不推薦[46]。24-去甲熊去氧膽酸(norUDCA)是UDCA側(cè)鏈縮短的同源物，F(xiàn)ickert等[47]對(duì)norUDCA治療PSC進(jìn)行了研究，結(jié)果表明norUDCA可使PSC患者血清ALP顯著降低且作用呈劑量依賴(lài)性，1500 mg/d高劑量norUDCA不但可以使血清ALP明顯降低，還具有良好的安全性。期待后續(xù)更大樣本量的研究為norUDCA的應(yīng)用提供高質(zhì)量證據(jù)。

有研究[48]認(rèn)為UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑可改善AIH-PSC的生化指標(biāo)，且其生存率高于單純PSC，低于單純AIH或PBC-AIH[49]。一項(xiàng)意大利的前瞻性研究[50]對(duì)41例PSC患者(其中AIH-PSC 7例)分別予以UDCA和UDCA聯(lián)合潑尼松龍、硫唑嘌呤治療，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，使用UDCA聯(lián)合免疫抑制劑的AIH-PSC組患者肝移植率低于單用UDCA的PSC組，在隨訪過(guò)程中AIH-PSC組患者的Mayo預(yù)后評(píng)分無(wú)明顯變化，而PSC組卻明顯惡化。瑞典的另一項(xiàng)研究[51]也報(bào)道了免疫抑制治療可改善AIH-PSC患者的生化指標(biāo)。

2015年EASL和2019年AASLD指南均推薦AIH-PSC患者使用UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療[9,20]。我國(guó)《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)(2015)》[52]也指出AIH-PSC患者UDCA(15～20 mg/kg)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(潑尼松龍)治療，可改善患者血清生化指標(biāo)，但是組織學(xué)及長(zhǎng)期療效未得到證實(shí)。

2.5 預(yù)后 德國(guó)一項(xiàng)研究[49]通過(guò)對(duì)16例AIH-PSC患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)在隨訪過(guò)程中有14例患者出現(xiàn)肝硬化，其中3例患者發(fā)生肝硬化相關(guān)并發(fā)癥。該研究認(rèn)為，AIH-PSC患者預(yù)后較單純AIH差，與PSC相似，若不使用免疫抑制劑可能預(yù)后更差。也有研究[45]認(rèn)為PSC或AIH-PSC的生化指標(biāo)改善不一定預(yù)示著更好的預(yù)后，也不能預(yù)測(cè)無(wú)肝移植生存期或肝臟相關(guān)并發(fā)癥或死亡。

3 PBC-PSC

PBC-PSC非常少見(jiàn)，迄今為止，關(guān)于PBC-PSC僅有少量的病例報(bào)道[53-54]。根據(jù)既往病例報(bào)告來(lái)看，PBC-PSC中女性患者更為常見(jiàn)，有部分患者伴發(fā)炎癥性腸病。PBC-PSC發(fā)生率非常低，Kingham等[55]對(duì)261例自身免疫性肝病患者隨訪20年，隨訪過(guò)程中只發(fā)現(xiàn)2例PBC-PSC患者。PBC-PSC無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，可為疲勞、瘙癢、黃疸或腹痛；血清學(xué)通常表現(xiàn)為膽汁淤積指標(biāo)ALP和GGT升高；還可伴有其他免疫功能異常[55]。PBC-PSC沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為若同時(shí)符合PBC及PSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)即可診斷，其治療相對(duì)困難，可選擇大劑量UDCA或內(nèi)鏡治療，但效果不確定[56]。

4 小結(jié)

重疊綜合征并不少見(jiàn)，如果沒(méi)有及時(shí)治療，會(huì)逐漸發(fā)展為肝硬化和肝衰竭，因此早期診斷尤為重要。當(dāng)自身免疫性肝病患者偏離正常的臨床過(guò)程、經(jīng)典的生化和血清學(xué)檢查結(jié)果以及對(duì)治療的反應(yīng)較差時(shí)，應(yīng)考慮重疊綜合征。重疊綜合征的診斷需結(jié)合臨床、血清學(xué)、自身抗體、組織學(xué)，影像學(xué)、治療反應(yīng)等多種特征綜合判斷。PBC-AIH患者推薦的治療方案是免疫抑制劑聯(lián)合UDCA。AIH-PSC患者的經(jīng)驗(yàn)治療是UDCA聯(lián)合免疫抑制劑。PBC-PSC患者可選擇大劑量UDCA或內(nèi)鏡治療。然而，患者對(duì)治療的反應(yīng)是高度可變的，即使治療也仍有大多數(shù)患者最終進(jìn)展為肝硬化，肝移植適用于終末期重疊綜合征患者。肝移植后，這類(lèi)患者的復(fù)發(fā)率要高于單一自身免疫性肝病患者，但總體生存率似乎沒(méi)有明顯差別[57]。自身免疫性肝病重疊綜合征的發(fā)病機(jī)制不明，大多無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療上也多以經(jīng)驗(yàn)治療為主，這些問(wèn)題都是日后研究的方向。