苗 琪， 陳曉宇

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001

自身免疫性肝炎(AIH)是由異常的自身免疫反應介導的肝實質(zhì)炎癥性病變，其臨床表現(xiàn)各異，診斷需要排除其他肝臟疾病[1]。AIH組織學表現(xiàn)多樣化，可以出現(xiàn)以門管區(qū)炎癥為主的“慢性肝損模式”，也可以小葉炎、中央靜脈炎為顯著表現(xiàn)的“急性肝損模式”，甚至出現(xiàn)多小葉/大塊壞死，更有以肝硬化為首發(fā)表現(xiàn)的患者。

1 特征性組織學特點

1.1 門管區(qū)表現(xiàn)

1.1.1 界面性肝炎 在組織學上，肝細胞和門管區(qū)/纖維間隔交界處稱為“界板”，炎癥細胞由該區(qū)域向小葉內(nèi)延伸，導致相鄰肝細胞呈單個或小簇狀壞死、脫落，稱為界面性肝炎。典型的AIH常有界面性肝炎，這一點在多個文獻及教科書上提及，因此會造成誤解，將其與AIH劃上等號。事實上界面性肝炎可見于各種類型的急、慢性肝炎，如藥物性肝損傷(drug-induced liver injure，DILI)、病毒性肝炎等[2]。筆者認為對于此組織學表現(xiàn)需注意兩點：(1)多見于未經(jīng)治療的AIH，且程度往往達到中度以上；(2)它的出現(xiàn)提示該病以肝細胞損傷為主，即如果非肝細胞損傷模式，界面性肝炎則往往不會出現(xiàn)，提示AIH可能性小。

1.1.2 淋巴-漿細胞浸潤 門管區(qū)及其周圍浸潤的炎性細胞主要為淋巴-漿細胞。同樣，這一組織學表現(xiàn)也沒有特異性，亦可見于DILI、病毒性肝炎(甲型和乙型)等[3]，只是相對而言更多見于AIH，起到支持診斷的作用。AIH漿細胞以IgG陽性為主，而原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)以IgM為主，這點有助于兩者的鑒別。需要注意的是，近1/3確診的AIH患者中漿細胞稀少甚至缺失[4],單憑漿細胞多少無法確診AIH。

1.2 小葉內(nèi)表現(xiàn) 未經(jīng)治療的AIH小葉內(nèi)常出現(xiàn)中等程度炎癥。當炎癥明顯時，可見3區(qū)壞死/橋接壞死。小葉內(nèi)漿細胞常與門管區(qū)漿細胞數(shù)量平行。肝細胞受炎癥細胞攻擊后出現(xiàn)水腫、變性、壞死，再生的肝細胞呈假腺樣排列，稱為“玫瑰花環(huán)”樣結構，這一現(xiàn)象亦可見于其他病因引起的肝炎，如DILI、病毒性肝炎[7]。另外在膽汁淤積性肝病中，部分肝細胞也會形成假腺樣排列，與“玫瑰花環(huán)”樣不同的是這類假腺體的中央會有膽栓。穿入現(xiàn)象是指淋巴細胞進入肝細胞后在其周圍形成空暈樣結構(或稱鳥眼狀結構)，常見于界面炎附近，多見于AIH中，其出現(xiàn)與肝內(nèi)炎癥和纖維化程度相關。發(fā)生穿入的細胞主要為CD8+T淋巴細胞，可導致肝細胞發(fā)生凋亡[6]。病理醫(yī)生對此現(xiàn)象的識別能力不盡相同，加之其他肝病中也有該現(xiàn)象[7]，因此其在AIH診斷中的作用仍有待于探討[5]。

2 特殊類型的AIH組織學表現(xiàn)

2.1 急性AIH 急性AIH可分為兩大類：(1)無慢性肝炎病史，以急性肝損傷為首發(fā)癥狀的AIH ；(2)經(jīng)典以慢性肝炎表現(xiàn)的AIH急性發(fā)作或惡化(爆發(fā)性肝衰竭)。組織學上，前者可出現(xiàn)中央靜脈炎伴周邊壞死(3區(qū)壞死)、橋接壞死伴小葉內(nèi)炎癥細胞浸潤；后者3區(qū)壞死相對較少，可有多核肝巨噬細胞、多灶融合壞死，甚至亞大塊或大塊壞死[8-9]。需要鑒別的是：(1)3區(qū)壞死不僅見于急性AIH，也可見于DILI、急性病毒性肝炎及移植后排斥反應[10-11]；(2)亞大塊或大塊壞死后門管區(qū)周圍肝細胞殘留形成島狀，或補丁狀。如果持續(xù)時間長，會形成再生結節(jié)，這些結節(jié)在影像學上和大體上被誤認為腫瘤。AIH引起急性肝衰竭組織學上有以下四個特征：中央靜脈炎/3區(qū)壞死(65%)、小葉及門管區(qū)大量漿細胞浸潤(63%)、大塊壞死(42%)及淋巴濾泡形成(32%)[8]。

2.2 AIH所致肝硬化 未經(jīng)治療的AIH可進展為肝硬化，這一階段炎癥往往減輕或者耗盡，門管區(qū)/纖維間隔輕度非特異性炎癥伴有輕度界面性肝炎。診斷需要結合血清免疫球蛋白、自身抗體，并且排除其他原因的肝臟疾病，尤其是脂肪性肝病(竇周纖維化及脂肪變細胞殘留)。年輕患者(<40歲)需與Wilson病(脂肪變、糖原核、銅沉積)鑒別。

2.3 兒童AIH 組織學上，兒童AIH和成人相似，不同點在于兒童會出現(xiàn)更多的膽管周圍淋巴細胞浸潤和破壞，伴有細膽管增生，這些患兒需要警惕原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)。因此兒童診斷AIH需要行膽道影像學檢查。Wilson病也是需要鑒別的重要疾病。兒童AIH以Ⅱ型居多，其組織學和Ⅰ型差異不大。

2.4 抗體陰性的AIH 10%～20% 的AIH患者自身抗體陰性，其診斷需要依靠血清IgG升高、肝組織學及臨床表現(xiàn)排除其他原因的肝病。組織學上其與抗體陽性的AIH相似，表現(xiàn)為以肝細胞損傷為主的模式[12]。

2.5 AIH相關重疊綜合征 AIH與其他炎癥性疾病重疊少，主要重疊綜合征包括AIH-PBC和AIH-PSC(多見于兒童和年輕人)。巴黎標準對AIH-PBC組織學上有明確的定義[13]，即中-重度的界面炎和旺熾性膽管炎。臨床工作中仍然存在問題，例如，AIH患者出現(xiàn)輕度膽管周圍淋巴細胞增多以及灶性輕度細膽管增生，這些膽道損傷的表現(xiàn)是否足以診斷重疊？筆者認為，從組織學角度而言，典型AIH表現(xiàn)加上嚴重的膽管損傷(如多個門管區(qū)出現(xiàn)旺熾性膽管炎或者明確膽管缺失/膽汁淤積)需要考慮AIH-PBC重疊綜合征，尤其是在非肝硬化階段，必要時可加做銅染色和CK7免疫組化以提高診斷率。AIH-PSC重疊綜合征多見于兒童，組織學上表現(xiàn)為肝細胞損傷模式，逐漸出現(xiàn)膽道和腸道的表現(xiàn)。如出現(xiàn)比一般的AIH更多的膽管損傷和細膽管增生時需行影像學檢查排除該診斷。

2.6 IgG4相關AIH 該病組織學表現(xiàn)除與典型的AIH相似外，可見大量IgG4陽性的漿細胞浸潤(IgG4陽性細胞≥10個/高倍視野)，常伴有3區(qū)或橋接壞死[14]。

3 組織學在診斷中的價值

1999版AIH描述性診斷標準和積分系統(tǒng)中組織病理學占5分(占總評分19%，5/26)，具體如下：界面性肝炎+3分、門管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴-漿細胞浸潤+1分、肝細胞呈“玫瑰花環(huán)”樣結構+1分、無上述表現(xiàn)-5分、膽管改變-3分、其他非典型改變-3分[15]。2008版AIH簡化診斷標準將肝組織學變化分為3類[16]:典型、符合及不典型?！暗湫汀北憩F(xiàn)包括界面性肝炎伴門管區(qū)/小葉內(nèi)淋巴-漿細胞浸潤、肝細胞“玫瑰花環(huán)”樣結構及穿入現(xiàn)象，若3項同時存在得2分。“符合”指存在淋巴細胞浸潤的慢性肝炎表現(xiàn)，但缺乏上述典型的3項特征，得1分?！安坏湫汀闭邉t有支持其他診斷的組織學表現(xiàn)，得0分。舊積分系統(tǒng)中出現(xiàn)脂肪變性、鐵沉積或膽管改變時予減分，而簡化系統(tǒng)中無減分項目，且最高2分(占總評分25%，2/8)。新的積分系統(tǒng)中，肝臟組織學所占比例較前有所提高且是必不可缺的[17]。近期有學者[18]提出AIH典型組織學應同時滿足以下兩點：(1)漿細胞評分>3分(即漿細胞占炎癥細胞≥20%)或小葉內(nèi)/門管區(qū)見漿細胞灶(≥5個漿細胞聚集為1灶)；(2)Kupffer細胞胞漿內(nèi)見嗜酸性小球,其診斷價值有待于進一步驗證。

4 鑒別診斷

4.1 急性或慢性病毒性肝炎 慢性病毒性肝炎(如乙型肝炎、丙型肝炎等)可以表現(xiàn)為門管區(qū)炎癥伴有或不伴有界面性肝炎，同時出現(xiàn)門管區(qū)周圍的纖維化，急性時可有小葉炎。但丙型肝炎炎癥通常局限于門管區(qū)，有時可形成淋巴濾泡樣結構，小葉內(nèi)有輕度脂肪變；乙型肝炎肝細胞內(nèi)可有毛玻璃樣改變，行病毒血清學檢查和免疫組化有助于鑒別。

4.2 Wilson病 該病的組織學多樣，可表現(xiàn)為急性或爆發(fā)性模式，也可出現(xiàn)門管區(qū)為主伴界面炎的慢性肝炎模式。組織學上肝細胞銅染色陽性、大泡性脂肪變及糖原核提示該病可能性大。

4.3 藥物性肝損傷(DILI) AIH和DILI難以鑒別的原因如下：(1)AIH以慢性發(fā)病為主，但有10%呈急性發(fā)病，DILI以急性發(fā)病為主，但也有長期服藥引起的慢性損傷；(2)兩者都可表現(xiàn)為肝細胞損傷；(3)部分DILI的藥物可誘發(fā)自身抗體產(chǎn)生[19]。近年來不同研究小組嘗試單純從組織學上鑒別兩者。界面性肝炎、局灶壞死及門管區(qū)炎癥兩者均可見，但AIH較DILI更為嚴重。AIH特有的組織學表現(xiàn)包括漿細胞浸潤、“玫瑰花環(huán)”樣結構和穿入現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤、肉芽腫形成、肝內(nèi)膽汁淤積及脂肪變多見于DILI。此外，與AIH相比DILI纖維化程度較輕[20-21]。筆者認為AIH組織學“單一”，DILI組織學“多樣”。通常而言，AIH的靶細胞主要是肝細胞，表現(xiàn)為肝炎，炎癥細胞類型為淋巴-漿細胞；DILI的靶細胞可以是肝細胞，也可以是膽管甚至肝血管，表現(xiàn)為肝炎、膽汁淤積、肉芽腫、出血，浸潤的炎癥細胞可以為淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞。

4.4 膽管免疫相關疾病 通常情況下鑒別AIH和PBC、PSC并不困難，因為后兩種以膽管損傷為主。難度在于少數(shù)AIH會出現(xiàn)膽管損傷[3]，部分PBC門管區(qū)也會出現(xiàn)不少漿細胞浸潤及界面性肝炎，但旺熾性膽道損傷及膽管缺失不會出現(xiàn)在AIH中，小葉炎及嗜酸小體通常提示AIH[22]。早期的PSC和AIH組織學上鑒別較為困難，尤其是兒童，膽道造影、磁共振胰膽管造影等影像學檢查有助于區(qū)分。

5 組織學分級和分期

目前尚未有針對AIH專用的分級分期系統(tǒng)，可沿用慢性肝炎相關系統(tǒng)。需要注意的是由于廣泛炎癥壞死，融合壞死區(qū)域炎癥細胞浸潤、肝細胞丟失會在Masson染色上呈現(xiàn)淡藍色的區(qū)域，往往會被誤認為纖維間隔而夸大分期。

6 病理和臨床聯(lián)系

組織學除了對AIH具有診斷價值外，對治療也有指導意義。肝臟炎癥的消退往往遲于生化，AIH患者治療后單純生化正常無法作為停藥的依據(jù)，組織學緩解(即小葉內(nèi)炎癥、壞死和界面性肝炎的減退或消失)才是真正意義上的緩解。因此停藥前應考慮肝活檢[23]。

7 小結

綜上所述，AIH組織學表現(xiàn)各異，界面性肝炎伴淋巴-漿細胞浸潤、“玫瑰花環(huán)”樣結構及穿入現(xiàn)象等表現(xiàn)有助于診斷，但其非特異性。加強臨床和病理的溝通能提高對該病的認識。