賴姝婕， 崔紅利， 陳東風(fēng)， 匡 怡

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院 a.消化內(nèi)科； b.肝膽外科， 重慶 400042

2019年末一種新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)感染引起的新型冠狀病毒肺炎(corona virus infective disease 2019，COVID-19)爆發(fā)以來，短短2個月時間內(nèi)迅速并大規(guī)模蔓延，截至2020年3月4日，我國已確診80 422例，死亡2984例，中國境外共75個國家確診12 702例，死亡218例，對公共衛(wèi)生構(gòu)成了嚴重威脅。隨著病例的增加及研究的深入，COVID-19患者除了發(fā)熱、咳嗽等呼吸道癥狀外，部分患者還表現(xiàn)出不同程度的肝損傷。Lancet報道的來自武漢金銀潭醫(yī)院的99例COVID-19患者中，有43例出現(xiàn)了不同程度的肝損傷，其中1例表現(xiàn)為嚴重肝損傷[1]。本文將從COVID-19感染后肝損傷角度出發(fā)，討論COVID-19相關(guān)性肝損傷的臨床特征、致病機制，綜述目前相關(guān)的進展及治療原則，以期闡釋COVID-19感染后肝損傷的特征，為COVID-19的臨床救治工作提供新的、多維度的參考意見。

1 COVID-19肝損傷的臨床特征

最早由陳南山教授團隊[1]的回顧性單中心研究報道的武漢金銀潭醫(yī)院診治的99例COVID-19病例中有43例(43.4%)出現(xiàn)不同程度的肝功能異常，主要表現(xiàn)為ALT或AST水平升高，其中1例患者出現(xiàn)嚴重肝損傷(ALT 7590 U/L，AST 1445 U/L)。該報道指出重癥監(jiān)護病房患者的ALT、AST、TBil、乳酸脫氫酶(LDH)、PT明顯高于非重癥監(jiān)護病房患者。與上述發(fā)現(xiàn)一致的是，武漢大學(xué)彭志勇團隊[2]對來自武漢大學(xué)中南醫(yī)院的138例COVID-19住院患者的臨床數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，非重癥監(jiān)護患者的ALT和AST的中位值分別為23(15～36)U/L和29(21～38)U/L，均處于正常水平，而重癥監(jiān)護患者的ALT和AST的中位值分別35(19～57)U/L和52(30～70)U/L，明顯高于非重癥監(jiān)護病房患者(P值分別為 0.007、<0.001)；此外，該研究顯示COVID-19重癥患者的TBil水平也略高于非重癥患者。方丹等[3]通過回顧性分析華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院中法新城院區(qū)305例COVID-19住院患者資料，發(fā)現(xiàn)39.1%的患者在入院時出現(xiàn)ALT、AST或TBil升高，但ALT、AST水平多為40～80 U/L，≥80 U/L者不足8%，僅2.0%的患者出現(xiàn)TBil升高。其中1例患者ALT(385 U/L)、AST(588 U/L)水平顯著升高，其ALP(235 U/L)、GGT(224 U/L)水平也顯著升高，而其他單純ALT、AST升高或輕度黃疸者未發(fā)現(xiàn)ALP、GGT明顯升高。國家衛(wèi)生健康委員會在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》診斷標準中將COVID-19臨床分型分為“輕型、普通型、重型和危重型”。一項多中心回顧性研究[4]結(jié)果提示，COVID-19合并肝損傷在輕型和普通型患者中少見，而在重型和危重型患者中多見。鐘南山院士團隊[5]報道了迄今最大的COVID-19臨床研究，該研究納入了來自多中心的1099例實驗室確診COVID-19患者，發(fā)現(xiàn) ALT、AST異常升高(>40 U/L)的比率分別為22.2%和21.3%，TBil大于正常值上限(17.1 μmol/L)的比率為10.5%。其中，重型患者ALT、AST的異常率顯著高于非重型患者(28.1% vs 19.8%;39.4% vs 18.4%)。輕型患者即使有病毒性肝炎、脂肪肝等基礎(chǔ)肝病，也很少出現(xiàn)肝功能異常或加重。

綜合上述研究報道，COVID-19相關(guān)的肝損傷臨床表現(xiàn)通常以ALT、AST輕度升高(<3～4倍正常值上限)為主，伴或不伴膽道酶譜ALP、GGT及PT延長，黃疸少見。并且，肝功能損傷在COVID-19輕型和普通型患者少見，重型及危重型患者多見，后者多伴有多器官功能衰竭，肝臟作為受損器官之一被累及。

2 COVID-19肝損傷的病理學(xué)

王福生院士團隊[6]在Lancet子刊在線發(fā)表了全球首份基于COVID-19死亡患者臟器穿刺微創(chuàng)病理學(xué)研究，該報告指出COVID-19的病理學(xué)損害與SARS-CoV、MERS-CoV感染者的病理特征極其相似，2019-nCoV靶器官主要是肺，可累及多臟器，病理以彌漫性肺泡損傷伴滲出性炎癥為主，靶細胞主要為肺泡Ⅱ型上皮細胞，可以見到肺泡結(jié)構(gòu)破壞、塌陷、透明膜形成、肺泡內(nèi)出血、細胞栓及黏液栓。肝臟穿刺樣本顯示肝小葉結(jié)構(gòu)稍有紊亂，肝細胞變性、腫脹，有大泡性脂肪變，少數(shù)為小泡性脂肪變，小葉內(nèi)有少許淋巴細胞浸潤但無明顯的壞死灶，個別肝細胞核內(nèi)似乎有病毒包涵體，肝竇稍擴張，未見明顯纖維化。肝穿刺病理圖片未展示匯管區(qū)情況。截至2月24日，由劉良及王國平教授領(lǐng)銜的華中科技大學(xué)病理團隊已完成了9例對COVID-19患者遺體解剖，陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院病理研究所卞修武院士和上海瑞金醫(yī)院團隊也已完成2例新冠肺炎遺體解剖。肝臟大體解剖標本示肝臟體積增大，肝細胞變化、灶性壞死伴中性粒細胞浸潤，肝血竇充血，匯管區(qū)見淋巴細胞和單核細胞浸潤，有微血栓形成。這些肝臟的病理學(xué)改變提示COVID-19引起的肝損傷程度較輕，肝功能異常原因可能為病毒感染或藥物導(dǎo)致的肝損傷。目前亟待更多的組織病理學(xué)驗證幫助臨床醫(yī)師進一步認識COVID-19對肝臟的損傷，了解該病從發(fā)生、發(fā)展直至終末期的改變，積極用于臨床救治。

3 COVID-19肝損傷的致病機制

3.1 病毒直接作用 目前研究[7]已證實人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme2，ACE2)蛋白作為受體介導(dǎo)SARS-CoV的入侵和細胞融合，那么與SARS-CoV極其相似的2019-nCoV是否可以直接結(jié)合肝細胞導(dǎo)致肝細胞功能損傷？2月3日中國科學(xué)院武漢病毒研究所石正麗團隊[8]揭示了2019-nCoV進入人體細胞所用受體與SARS-CoV相同，均為ACE2蛋白，并且2019-nCoV的結(jié)合力比SARS-CoV高10～20倍，所以傳染性更強。隨后，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藍斐等[9]研究報道，2019-nCoV可能不會直接靶向肝細胞，或者至少不會通過ACE2受體靶向肝細胞。該研究使用兩個獨立隊列的單細胞RNA-seq數(shù)據(jù)對健康肝臟組織中ACE2的細胞類型特異性表達進行了評估，并鑒定了膽管上皮細胞中的特異性表達。結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽管上皮細胞高特異性表達ACE2(59.7%)，與肺泡Ⅱ型上皮細胞相當，后者是2019-nCoV和SARS-nCoV在肺內(nèi)的主要靶細胞；而肝細胞則表達很低(2.6%)，平均表達水平比膽管細胞低20倍。與該研究發(fā)現(xiàn)一致的是，有學(xué)者[10]利用不同數(shù)據(jù)庫的肝組織單細胞測序分析發(fā)現(xiàn)，ACE2主要表達在膽管上皮細胞，僅在約0.31%的肝細胞中陽性表達。并進一步在ATLAS蛋白數(shù)據(jù)庫中驗證：肝組織中ACE2蛋白僅在少數(shù)膽管上皮細胞表達。因此，學(xué)者們目前認為2019-nCoV可能是直接與ACE2表達陽性的膽管細胞結(jié)合導(dǎo)致膽管細胞功能障礙，而非肝細胞。學(xué)者們對此也有疑問，2019-nCoV屬于有包膜病毒，進入人體消化道后易被膽汁破壞，并且COVID-19相關(guān)肝損傷臨床特征提示黃疸少見，反映膽管損傷的血清肝酶指標ALP、GGT升高不顯著，這與2019-nCoV能夠直接靶向膽管細胞從而引起損傷的假設(shè)似不相符，但也許該類輕型患者膽紅素代謝尚處于代償階段，這些都有待進一步研究驗證。

3.2 藥物因素 在我國，傳統(tǒng)中藥、保健品、免疫調(diào)節(jié)劑的使用以及藥物之間的相互作用常會帶來藥物性肝損害[11]。COVID-19多以發(fā)熱起病，多數(shù)患者有使用含對乙酰氨基酚成分的退熱藥，這類藥物是公認的導(dǎo)致肝損傷常見藥物。目前COVID-19沒有確認有效的抗病毒治療方法，實際臨床救治過程中采用中藥治療，以及試用α干擾素、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、利巴韋林等抗病毒藥物治療，而這些藥物說明書均提示了有造成肝損傷的不良反應(yīng)。有研究者[12]對在上海公共衛(wèi)生臨床中心確認的148例COVID-19患者的臨床特征、實驗室檢驗參數(shù)、用藥和住院時間進行了分析，結(jié)果顯示肝功能正常組和肝功能異常組院前用藥無統(tǒng)計學(xué)差異，而新發(fā)生肝損傷患者入院后洛匹那韋/利托那韋的利用率明顯高于正常肝功能患者。因此，藥物因素可能是造成COVID-19相關(guān)肝損傷的原因之一。建議監(jiān)測COVID-19患者住院期間的肝功能變化與用藥時機，能更好的判斷藥物與肝損傷的因果關(guān)系。

3.3 免疫損傷 細胞因子風(fēng)暴綜合征(cytokine storm syndrome，CSS)是在高致病性冠狀病毒感染(如SARS、MERS)中被觀察到的典型異常。CSS引起機體過度免疫反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細胞和巨噬細胞的持續(xù)激活和增殖，分泌大量細胞因子，不僅導(dǎo)致肺損傷，還可引起肝臟、心臟、腎臟等多器官損傷。眾多研究[5-6]顯示COVID-19與SARS在臨床上是高度同質(zhì)的，因此學(xué)者們認為CSS也是COVID-19患者發(fā)生肝損傷的重要機制之一，亦是COVID-19患者早期病情平穩(wěn)但后期突然惡化的原因之一。研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者出現(xiàn)血清炎性細胞因子水平升高以及外周血淋巴細胞計數(shù)下降。華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的研究團隊[13]通過追蹤不同疾病分型的COVID-19患者外周血淋巴細胞亞群和細胞因子的動態(tài)變化，揭示出重型患者較輕型患者淋巴細胞減少更甚，IL-6、IL-10水平均持續(xù)升高。中國科學(xué)院天然免疫與慢性疾病重點實驗室魏海明教授團隊研究發(fā)現(xiàn)2019-nCoV感染機體后會迅速激活炎癥性T淋巴細胞和單核巨噬細胞，產(chǎn)生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，并通過粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和IL-6通路產(chǎn)生更多的IL-6和其他炎癥因子，從而形成CSS，導(dǎo)致嚴重肺部和其他器官的免疫損傷。這些證據(jù)說明細胞免疫損傷可能是COVID-19致病機制之一，這將為探討COVID-19患者肝損傷的免疫治療提供重要線索。

3.4 其他機制 COVID-19患者肺部病理學(xué)改變提示2019-nCoV主要引起彌漫性肺泡、深部氣道損傷以及肺實變，濃稠的“黏液栓”可阻塞下呼吸道[14]。因此，COVID-19患者有不同程度的低氧血癥，重型患者還可并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、呼吸窘迫綜合征、多器官功能衰竭時導(dǎo)致的休克、缺氧，均可加重肝臟缺血缺氧再灌注損傷。此外，血管內(nèi)皮細胞損傷引起的彌漫性血管內(nèi)凝血也會影響肝臟供血，致肝臟微循環(huán)障礙造成肝功能受損。最新研究[15]發(fā)現(xiàn)病毒感染宿主細胞后，為了病毒的存活和復(fù)制，糖酵解途徑會顯著增強為其提供能量，從而介導(dǎo)了大量活性氧的產(chǎn)生，過量的活性氧可引起肝細胞氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，從而破壞肝細胞功能。

筆者認為，COVID-19患者肝功能受損可能有病毒的直接作用，也可能是藥物、免疫損傷、全身炎癥反應(yīng)綜合征及呼吸窘迫綜合征等因素共同通過低氧、代謝障礙及炎癥反應(yīng)等機制導(dǎo)致的繼發(fā)性肝損傷。

4 COVID-19肝損傷的治療原則

對于COVID-19患者而言，現(xiàn)階段沒有明確有效的抗病毒藥物，治療原則以對癥及積極防治并發(fā)癥為主，預(yù)防繼發(fā)感染，及時進行器官功能支持。筆者所在團隊先后參與了武漢金銀潭醫(yī)院、火神山醫(yī)院及武漢泰康同濟醫(yī)院的COVID-19患者的臨床救治工作，提出了救治COVDI-19患者的“五抗五平衡”早期治療策略，即抗病毒、抗炎、抗低氧血癥和多器官功能衰竭、抗休克和抗菌，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、凝血機制平衡、腸道微生態(tài)平衡、營養(yǎng)平衡及心理平衡。在此過程中，對有肝功能受損的患者，首先要判斷引起肝損傷的原因，然后針對性的選擇抗炎保肝藥物。甘草酸類制劑本身有類似腎上腺皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用，可抗細胞凋亡壞死而無抑制免疫功能的不良反應(yīng)，并且《藥物性肝損傷診治指南》[16]推薦其用于藥物性肝損傷治療(1A類證據(jù))。目前甘草酸二銨聯(lián)用維生素C治療2019-nCoV感染的臨床研究方案已經(jīng)由國家藥監(jiān)局備案，其療效及安全性有待進一步觀察。多烯磷脂酰膽堿具有穩(wěn)定肝細胞膜，改善和恢復(fù)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器功能作用，適用于以ALT、AST升高為主的肝損傷患者。此外，2019-nCoV感染后存在膽汁淤積、黃疸的患者可選用S-腺甘蛋氨酸或熊去氧膽酸治療。若為缺血缺氧再灌注導(dǎo)致的肝損傷，還需改善肝臟灌注和進行全身的支持治療。對于病情進行性惡化的患者，考慮其機體處于炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)導(dǎo)致CSS，可酌情給予3～5 d糖皮質(zhì)激素治療，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1。

5 小結(jié)

目前，COVID-19所帶來的疫情給我國乃至全球的疫情防控均帶來了前所未有的壓力及挑戰(zhàn)。COVID-19除需重視肺、心等損傷外，肝臟損傷同樣不容忽視。COVID-19對肝損傷的發(fā)生率較高，重型及危重型患者中更明顯，與COVID-19病情發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。肝損傷的發(fā)生機制為病毒直接損害、藥物、炎癥因子風(fēng)暴、缺血缺氧等綜合因素。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，需嚴密觀察肝功能變化，評估肝損傷程度及原因，適時合理選擇藥物，以提高COVID-19的救治成功率，打贏這場抗擊疫情的硬仗。