藥物熱是疾病治療過程中藥物直接或間接引起的發(fā)熱，一般停藥后即消失，是臨床常見的藥源性疾病之一[1]。許多藥物都可能引起藥物熱，隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，抗菌藥物引起的藥物熱最為常見[2-3]。藥物熱沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，特異性不強(qiáng)，臨床上不易發(fā)現(xiàn)，尤其是抗菌藥物的藥物熱，常與感染性發(fā)熱、術(shù)后吸收熱等混淆，造成誤診，延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用[4]。臨床藥師參與臨床實(shí)踐，根據(jù)患者的癥狀、體征、療效、生化指標(biāo)和用藥情況綜合判斷，為臨床醫(yī)師提供藥學(xué)建議。本研究對(duì)臨床藥師參與治療1例利福平引起患者術(shù)后藥物熱的病例進(jìn)行分析，探討藥物熱的臨床特點(diǎn)，以期為臨床診斷和處理術(shù)后出現(xiàn)的藥物熱提供參考。

1 病例資料

女，52歲，身高165 cm，體質(zhì)量55 kg。患者10 d前因神經(jīng)根型頸椎病行頸前路頸5-6椎間盤切除，椎間植骨融合內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后切口無紅腫、無滲血滲液，頸部無腫脹，復(fù)查內(nèi)固定位置正常后出院。3 d前逐漸感吞咽困難，2 d前逐漸出現(xiàn)頸部腫脹，伴發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，無寒戰(zhàn)、畏寒，門診以頸椎術(shù)后于2017年6月1日收入院。查體：體溫38.6 ℃，脈搏85次/min，呼吸19次/min，血壓120/71 mmHg。頸部可見1條橫行約5 cm手術(shù)切口，愈合良好，無明顯滲血滲液，頸部明顯腫脹，皮溫高，無明顯波動(dòng)感。核磁檢查提示頸前廣泛軟組織腫脹?；颊呒韧w健。入院診斷：頸椎前路內(nèi)固定術(shù)后感染？入院第1天查血常規(guī)和生化指標(biāo)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.22×109/L，中性粒細(xì)胞百分比77.4%，血沉60 mm/h，C反應(yīng)蛋白72.3 mg/L。第2天行頸前病灶探查、清創(chuàng)、引流術(shù)，術(shù)后給予注射用萬古霉素1 g，靜脈滴注，2次/d，聯(lián)合注射用哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g，靜脈滴注，3次/d，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。第6天查血常規(guī)和生化指標(biāo)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.09×109/L，中性粒細(xì)胞百分比59.9%，血沉39 mm/h，C反應(yīng)蛋白8.7 mg/L，術(shù)中4份標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果提示為耐甲氧西林表皮葡萄球菌，停用哌拉西林他唑巴坦，調(diào)整抗感染方案為注射用萬古霉素1 g，靜脈滴注，2次/d，聯(lián)合利福平膠囊300 mg，口服，2次/d。第11天開始發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，無寒戰(zhàn)、畏寒，無惡心、嘔吐，切口恢復(fù)良好，查血常規(guī)和生化指標(biāo)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.89×109/L，中性粒細(xì)胞百分比57.8%，血沉37.0 mm/h，C反應(yīng)蛋白9.8 mg/L，頸部核磁檢查提示軟組織腫脹區(qū)域較前明顯減輕。臨床藥師分析認(rèn)為體溫升高可能與藥物熱相關(guān)，但與何種藥物相關(guān)尚不明確，與醫(yī)師商議后停用注射用萬古霉素，改用左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g，靜脈滴注，1次/d，聯(lián)合利福平膠囊300 mg，口服，2次/d，抗感染治療。第14天患者仍發(fā)熱，最高體溫39.3 ℃，無寒戰(zhàn)、畏寒，無惡心、嘔吐，查血常規(guī)和生化指標(biāo)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.45×109/L，中性粒細(xì)胞百分比55.0%，血沉40.0 mm/h，C反應(yīng)蛋白15.3 mg/L。臨床藥師結(jié)合病情，認(rèn)為藥物熱可能與利福平有關(guān)，與醫(yī)師商議后，停用利福平膠囊，單用左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g，靜脈滴注，1次/d，抗感染治療。第16天患者體溫逐漸下降正常，查血常規(guī)和生化指標(biāo)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.56×109/L，中性粒細(xì)胞百分比67.7%，血沉32.0 mm/h，C反應(yīng)蛋白11.0 mg/L，次日出院，囑患者出院后繼續(xù)服用左氧氟沙星片抗感染治療至術(shù)后3個(gè)月。

2 討論

2.1 藥物熱的特點(diǎn)和機(jī)制藥物熱是在治療疾病的過程中因藥物導(dǎo)致的發(fā)熱反應(yīng)，是臨床常見的一種藥物不良反應(yīng)。大部分藥物都可能引起藥物熱，其中以抗菌藥物最為常見。由于引起藥物熱的原因較多，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需綜合評(píng)估患者的病情、藥物治療方案和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)才能確診。如果患者的發(fā)熱無法用患者疾病發(fā)展過程來解釋時(shí)，可以考慮可能與藥物熱相關(guān)。通過評(píng)估患者病情變化和輔助檢查結(jié)果，與引起發(fā)熱的相關(guān)疾?。[瘤、血栓栓塞性疾病、外科手術(shù)及創(chuàng)傷等）進(jìn)行鑒別診斷。只有停用了相關(guān)可疑藥物后，患者體溫下降，才能獲得最終明確診斷[4]。

在患者治療過程中的任何時(shí)間里都有可能出現(xiàn)藥物熱，其出現(xiàn)的時(shí)間與所使用的藥物種類有關(guān)。典型的藥物熱通常出現(xiàn)在用藥后第7～10天[1]，個(gè)別病例可短至1 h或長(zhǎng)達(dá)25 d。抗菌藥物引起的發(fā)熱的中位數(shù)為6 d，平均時(shí)間為7.8 d[5]。藥物熱有許多發(fā)熱類型，體溫曲線無一定規(guī)律，任何熱型均可出現(xiàn)，如：稽留熱、弛張熱、間歇熱[6]。大多數(shù)患者僅表現(xiàn)為發(fā)熱，而無其他癥狀。發(fā)熱的最高體溫平均值為38.5 ℃左右，一般情況良好，部分患者甚至沒有體溫升高所至的心率加快。少數(shù)患者可能出現(xiàn)頭痛，寒戰(zhàn)，過敏等。

藥物熱的發(fā)生機(jī)制多種多樣[1，7]，如藥物含有致熱源、藥物引發(fā)靜脈炎、藥物影響體溫調(diào)節(jié)機(jī)制、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物引起超敏反應(yīng)等。其中由藥物直接或間接引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生超敏反應(yīng)的藥物熱比較多見，為典型的藥物熱。

2.2 發(fā)熱原因分析

2.2.1 可疑原因分析 該患者術(shù)后先后給予哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素和利福平抗感染治療，第10天突然出現(xiàn)發(fā)熱，最高超過39 ℃，無其他不適癥狀，切口恢復(fù)良好，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比較前略有下降，C反應(yīng)蛋白基本恢復(fù)正常，血沉呈下降趨勢(shì)。術(shù)后發(fā)熱的常見原因主要有術(shù)后吸收熱、感染性發(fā)熱和藥物熱。術(shù)后吸收熱多在手術(shù)當(dāng)天或第2天出現(xiàn)，2～4 d后恢復(fù)正常[8]，體溫多在38.5 ℃以內(nèi)。感染性發(fā)熱常伴有相應(yīng)感染的臨床癥狀，如切口紅腫等，血象檢查可見白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比升高，生化檢查可見C反應(yīng)蛋白、血沉等感染指標(biāo)升高?；颊咝g(shù)后第10天開始發(fā)熱，體溫超過39 ℃，術(shù)后吸收熱的可能性小；患者無切口紅腫等臨床感染癥狀，血象不高，C反應(yīng)蛋白、血沉等感染指標(biāo)下降，感染性發(fā)熱的可能性小；患者除發(fā)熱外，一般情況尚好，患者自己無法解釋發(fā)熱原因，因此，本次發(fā)熱考慮為藥物熱。

2.2.2 可疑藥物分析 大部分藥物都可能引起藥物熱，其中以抗菌藥物最為常見[9-10]。有文獻(xiàn)報(bào)道，頭孢菌素類、青霉素類、糖肽類、抗結(jié)核藥、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類等抗菌藥物都可導(dǎo)致藥物熱[2-3]。為了確定引起發(fā)熱的具體藥物，需要考慮藥物使用和發(fā)熱時(shí)間上的關(guān)聯(lián)性以及停藥后患者的反應(yīng)。將患者藥物使用時(shí)間與發(fā)熱時(shí)間作相關(guān)性分析，患者發(fā)熱前使用的哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素和利福平都可能引起藥物熱，但患者在體溫升高前5 d已停用哌拉西林他唑巴坦，哌拉西林他唑巴坦可基本排除。萬古霉素發(fā)生藥物熱的文獻(xiàn)報(bào)道較多，但停用萬古霉素，改為左氧氟沙星聯(lián)合利福平2 d后，患者體溫?zé)o下降，仍超過39 ℃，萬古霉素也可排除。停用利福平，單用左氧氟沙星后，患者體溫逐漸下降，2 d內(nèi)降至正常，因此導(dǎo)致該患者藥物熱的很可能是利福平。有文獻(xiàn)報(bào)道，利福平引起藥物熱的機(jī)制主要是超敏反應(yīng)[11]，藥物或降解產(chǎn)物做為全抗原或半抗原，與體內(nèi)的載體蛋白結(jié)合，形成“載體-半抗原”復(fù)合物后與補(bǔ)體結(jié)合，刺激粒細(xì)胞釋放熱源，引起機(jī)體發(fā)熱。

2.3 藥物熱的處理停用可疑藥物是藥物熱處理的最佳方案，一般不需特殊處理，停藥后24～48 h內(nèi)患者體溫可恢復(fù)正常。癥狀較重者可給予抗組胺藥、激素等對(duì)癥治療，高熱患者可以進(jìn)行物理降溫。由超敏反應(yīng)引起的藥物熱常與用藥時(shí)間有關(guān)，一般在首次用藥后數(shù)天到數(shù)周后出現(xiàn)，在以后數(shù)天、數(shù)月甚至數(shù)年后，若再次接觸此類藥物，則常在用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)即出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡，因此應(yīng)告知患者禁用曾引起藥物熱的藥品。對(duì)于抗菌藥物的藥物熱，還需考慮患者抗感染治療的延續(xù)問題，停用抗菌藥物可能影響抗感染治療的療程，可采用其他替代抗菌藥物繼續(xù)治療。該患者是內(nèi)固定相關(guān)感染，細(xì)菌不易清除，感染復(fù)發(fā)的概率較高，同時(shí)停用所有可疑抗菌藥物可能會(huì)提高感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)師和藥師討論后采取了逐步替換可疑抗菌藥物的策略，結(jié)合藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果，先用左氧氟沙星替換可疑藥物萬古霉素，排除萬古霉素的可能性后，再停用利福平，減少停藥對(duì)抗感染治療造成的影響，降低感染的復(fù)發(fā)率。

藥物熱的診斷缺乏特異性，對(duì)術(shù)后出現(xiàn)藥物熱的患者，要結(jié)合患者的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等輔助檢查結(jié)果，正確識(shí)別藥物熱。判斷引起藥物熱的具體藥物，也需要根據(jù)患者發(fā)熱時(shí)間、用藥時(shí)間及停用后體溫下降情況綜合分析。臨床藥師在臨床實(shí)踐工作中要關(guān)注藥物熱等藥物不良反應(yīng)，特別是手術(shù)患者[12]、老年人[13]和飛行人員[14]等特殊人群，及早識(shí)別藥物治療過程中出現(xiàn)的藥物熱，并協(xié)助醫(yī)師篩選可替代的治療方案，最大程度保證患者的用藥安全，減少藥物不良反應(yīng)，降低醫(yī)療費(fèi)用。