徐建峰 周軍慶 魏德勝 王彬 傅林海 李鑄鵬 喻光懋

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是一種由胃酸、胃蛋白酶、膽汁和胰酶等胃內(nèi)容物異常反流引起的慢性疾病[1]。根據(jù)所采用的標準和所監(jiān)測的地理區(qū)域，其患病率為2.5%～25%[2]。近些年，我國的GERD發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，一項大型流行病學調(diào)查結果顯示，我國存在GERD癥狀的患者約占3.1%[3]。導致GERD的主要原因是食管反流造成的侵蝕與防御之間的失衡。典型的GERD癥狀是燒心和/或反流，而非典型癥狀包括咽喉和肺部癥狀，如咳嗽、聲音嘶啞、非心臟性胸痛和牙齒腐蝕[4]。根據(jù)上消化道內(nèi)鏡檢查結果和24 h食管內(nèi)阻抗-pH值監(jiān)測結果，目前確定了GERD不同的表型。糜爛性食管炎或Barrett食管的診斷并不困難，但功能性部分的診斷仍面臨挑戰(zhàn)，尤其是在反流性過敏和功能性燒心方面。

目前GERD的治療方法主要包括心理干預、藥物治療、內(nèi)鏡下治療和外科手術等。從現(xiàn)階段循證醫(yī)學來看，質(zhì)子泵抑制劑 (proton pump inhibitors, PPI) 和腹腔鏡Nissen胃底折疊優(yōu)于其他治療技術。考慮到手術具有風險，PPI依舊是GERD的主要治療手段[5]。對PPI治療有效但需要長期服藥的患者，抗反流手術可作為一種治療選擇。在考慮手術前，必須先進行食管測壓和24 h食管pH值監(jiān)測研究。本文就GERD的治療進展作一綜述。

一、 心理干預治療

GERD與患者心理情緒狀態(tài)之間存在著復雜的相互作用。通過使用標準化、可靠、有效的生活質(zhì)量評估工具，已經(jīng)證明了GERD患者心理健康方面明顯受損[6]。他們更容易表現(xiàn)出焦慮、抑郁、悲觀，并且更可能有精神病診斷[7-9]。同時，心理應激源已經(jīng)被證實會影響食道和胃的生理功能，盡管目前還沒有證據(jù)證實這些應激增強了病理性酸反流[10]。另一方面，有潛在的獨立精神情感障礙(最常見的抑郁癥或焦慮癥)或慢性疼痛綜合征(例如纖維肌痛、慢性疲勞綜合征)的患者可能對GERD的治療反應不佳，盡管有客觀證據(jù)證明這些患者存在酸反流[11-12]。因此，對于有心理障礙的患者，針對性的使用心理干預治療成為治療GERD的一種可能。

二、 藥物治療

1. 中和/抑酸藥物

酸中和劑一般用于較輕癥狀的患者，由于缺乏設計嚴謹?shù)拇笮桶参縿φ赵囼炞C明其對GERD的療效，其在治療GERD方面的療效十分有限[13]。抑酸藥是目前治療GERD最常用的藥物[5,14]，通過抑制胃酸分泌、降低胃蛋白酶的活性緩解癥狀，包括H2受體抑制劑、PPI和新型的鉀離子競爭性酸阻斷劑(potassium competitive acid blocker,P-CAB)。

(1) H2受體拮抗劑：安全性好，不良反應少，但也存在作用時間短、不完全酸抑制和快速耐藥的缺點[15]。相比PPIs，H2受體拮抗劑對基礎酸的抑制作用更強，但對其他原因導致的胃酸分泌抑制作用則較弱。盡管如此，其在世界范圍內(nèi)仍被廣泛應用，特別是在夜間反流方面[16]。

(2) PPI：是目前治療GERD最有效的藥物，但仍有部分患者在接受PPI治療后存在燒心和反流[5,17]。諸多國內(nèi)外指南將8周常規(guī)劑量的PPI作為初始治療方案，依從性差和劑量不足是療效不佳的主要原因[18]。在減輕燒心方面，食管炎患者比非糜爛性反流患者有更高的成功率。另外，有研究評估了不同PPI的效果，發(fā)現(xiàn)其在癥狀緩解和食管炎愈合方面存在細微差異[19]。薈萃分析結果顯示，按需治療對許多非糜爛性反流病或輕度糜爛性食管炎是有效的，而嚴重的糜爛性食管炎或復雜的食管炎(Barrett食管或狹窄)患者需進行長期PPI治療[20-21]。相比傳統(tǒng)PPI，新型PPI能延長抑制胃酸分泌時間，療效優(yōu)于傳統(tǒng)PPI[22]。

(3) P-CAB：作為全新機制的新一代抑酸劑，P-CAB主要通過競爭性阻斷H-K-ATP酶中鉀離子的活性，從而發(fā)揮抑酸效果。相比PPI，P-CAB具有起效快、抑酸持續(xù)時間長、抑酸個體間差異小、飲食對其作用影響最小的特點[23]。在一些隨機、雙盲、多中心的2～3期研究中，P-CAB 類藥物沃諾拉贊(vonoprazan) 均表現(xiàn)出不弱于PPI類藥物蘭索拉唑(lansoprazole)的效果[24-26]。就實現(xiàn)黏膜破裂的愈合和維持膜上皮細胞的功能而言，沃諾拉贊優(yōu)于傳統(tǒng)的PPI，盡管沃諾拉贊會導致更明顯的高胃泌素血癥[23]。因此，P-CAB或將成為當前PPI治療效果不理想的GERD患者非常好的藥物選擇。

2. 黏膜/屏障保護藥物

海藻酸鹽可通過在胃表面形成泡沫層，從而阻止胃食管的酸反流，對食管黏膜起保護作用。研究[27]顯示，海藻酸鈉制劑比PPI和H2受體拮抗劑起效更快。對于中度發(fā)作性燒心患者無燒心期，海藻酸鈉溶液的療效不亞于PPI類藥物奧美拉唑(omeprazole)[28]。另外，聯(lián)合使用海藻酸鈉和抗酸劑在改善燒心、反胃、嘔吐、打嗝癥狀和餐后食管酸暴露方面比單獨使用抗酸劑更有效[29]。在小樣本研究[30]中，海藻酸鈉與PPI的聯(lián)合使用被證實可減少食管裂孔疝≥3 cm 患者的酸反流。

硫糖鋁在酸性壞境下，可離解為帶負電荷的八硫酸庶糖，聚合成膠體，從而保護胃黏膜。一項小樣本研究[31]證明，硫糖鋁可通過恢復遠端食管的運動功能，減少胃食管反流，消除食管黏膜損傷。來自歐洲的經(jīng)驗表明，硫糖鋁不僅在治療消化性潰瘍病中有一定的作用，而且對反流性食管炎也有一定的療效，在癥狀改善和治愈率方面與H2受體拮抗劑相當。硫糖鋁治療GERD的研究十分有限，目前其應用僅限于妊娠期GERD[32]、藥物性食管炎[33]和堿性反流性胃炎[34]。

3. 促動力藥

多巴胺受體拮抗劑可通過加強食管下部括約肌張力，防止胃-食管反流，增強胃腸蠕動，促進排空從而降低胃食管反流，包括外周性多巴胺受體多潘立酮和作用于延腦催吐化學感應區(qū)多巴胺受體的甲氧氯普胺。這些藥物在使用期間必須權衡其不良事件(心臟不良反應，特別是致命性心律失常)與臨床益處。由于臨床受益不明顯和QT間期延長，臨床上不推薦常規(guī)應用多潘立酮[35]。另外，有研究[36]顯示，相比多潘立酮，甲氧氯普胺(胃復安)的風險可能更大。

HT4受體激動劑是臨床使用最多、應用最廣泛的促動力藥，通過促進乙酰膽堿釋放，刺激胃腸道發(fā)揮促動力作用，主要包括傳統(tǒng)的莫沙必利(mosapride))、西沙比利(cisapride)和新型的伊托必利(itopride)、替加色羅(tegaserod)等[37-38]。莫沙必利是第一種無多巴胺受體拮抗作用的高選擇5-HT4受體激動劑，因此安全性更好。一項小樣本研究[39]表明，莫沙必利可有效改善GERD患者的反流癥狀，在胃酸反流次數(shù)、時間等方面均優(yōu)于安慰劑。作為新型藥物，伊托必利的作用機制與現(xiàn)有藥物不完全相同，而替加色羅是具有高選擇性和特異性的新一代5-HT4受體部分激動劑，研究顯示兩者與PPI聯(lián)用均可增加療效[40-41]。

胃動素通過作用于平滑肌細胞的胃動素受體，從而促進胃腸道排空。該類藥物主要包括紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素等。有研究[42]證明其可有效促進胃排空，減少酸反流次數(shù)；但卻受到給藥方式單一、容易產(chǎn)生耐受、胃腸道不良反應等限制。

4. 抗反流藥物

一過性食管下括約肌松弛(transit lower esophageal sphincter relaxation, TLESR)參與胃食管反流的發(fā)病機制，是GERD發(fā)生的基礎。目前針對TLESR的靶向藥物主要包括GABAβ受體激動劑和mGluR5拮抗劑。這類藥可通過減少TLESR的發(fā)生率，從而減輕反流癥狀[43-44]。因為PPI無法減少非酸反流，該類藥物在治療難治性GRED方面具有廣闊前景，但由于目前尚處于試驗階段且部分藥物有中樞性不良反應，因此尚未推廣應用。

5. 精神類調(diào)節(jié)藥物

三環(huán)抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可用于某些GERD表型，如反流性過敏和功能性燒心。一項安慰劑對照研究[45]結果顯示，氟西汀對于反流性過敏和功能性燒心患者，能有效延長無燒心天數(shù)，且效果顯著優(yōu)于奧美拉唑。另外，一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究[46]證實，西酞普蘭對反流性過敏有顯著療效。但也有研究[47]發(fā)現(xiàn)丙咪嗪在緩解食管過敏癥或功能性燒心患者的反流癥狀方面并不優(yōu)于安慰劑。這是一個新的、缺乏深入研究的領域。

6. 中藥

目前尚無明確的證據(jù)表明服用中草藥能使GERD患者獲益，但其可作為PPI的輔助治療手段。有研究[48]表明，對PPI抵抗的GERD患者，苓桂術甘湯聯(lián)合PPI與雙倍劑量PPI療效相當。提示苓桂術甘湯可增加PPI的效果。

三、 內(nèi)鏡下治療

1. 經(jīng)口無切口折疊術(transoral incisionless fundoplication, TIF)

TIF通過內(nèi)鏡下對胃食管連接處進行折疊，以增強抗反流屏障功能。根據(jù)系統(tǒng)設備或者方法的不同，主要包括EndoCinch縫合術、Plicator全層折疊術、Esophy X胃底折疊術、MUSE 胃底折疊術和經(jīng)口內(nèi)鏡下賁門縮窄術(peroral endoscopic cardial constriction, PECC)。該技術存在操作難度大、并發(fā)癥多、效果不明確等問題。目前，TIF被認為是有前景的治療方法，研究證明其能有效改善患者癥狀[49]，但目前仍缺乏大樣本的研究證實其遠期療效。

2. 射頻消融療法(Stretta術)

內(nèi)鏡下射頻消融術通過特殊的經(jīng)口球囊導管設備將射頻能量作用于食管下段黏膜層及黏膜下層到達固有肌層，從而降低組織順應性，抑制TLESR的次數(shù)，減少胃食管酸反流的發(fā)生率。一些研究[50-51]表明，射頻消融療法能改善GERD患者的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，是一種有效的治療方法，但有待進一步證明。

3. 抗反流黏膜切除術(anti-reflux mucosectomy, ARMS)

ARMS通過對胃食管連接處進行小范圍內(nèi)鏡下黏膜切除術和內(nèi)鏡下黏膜剝離術，形成胃食管連接狹窄從而減少反流。小樣本研究[52]證實其能明顯改善GERD患者的反流癥狀、燒心評分和食管pH值。該技術具有可實施性強、無人工材料或填充劑留置的優(yōu)點，但目前仍缺乏大樣本研究證實其安全性和有效性。

4. 內(nèi)鏡下注射或植入技術

該技術主要通過將惰性物質(zhì)注射或植入到胃食管連接處，從而形成抗反流屏障減少反酸。根據(jù)注射材料的不同，可分為Enteryx、Gatekeeper、PMMA、Durasphere。該技術操作簡單，但其安全性較差，且缺乏大規(guī)模的隨機臨床實驗證明其有效性，用于臨床尚需要進一步研究證明。

四、 外科手術

1. 胃底折疊術

該技術通過經(jīng)腹腔徹底改造胃食管連接處的解剖結構，將胃底折疊形成新的抗反流屏障從而減輕反流，是抗反流手術的經(jīng)典方法。目前常用的方法包括Nissen手術(360°全胃底折疊術)、Toupet術(270°胃底部分折疊術)和Dor術(180°胃底折疊術)，其中腹腔鏡Nissen胃底折疊術目前應用最為廣泛[53-55]。抗反流術對大部分難治性GERD有明顯療效。一項系統(tǒng)性回顧分析表明，Nissen胃底折疊術相比TIF或PPI，在增加食管下括約肌(low esophageal sphincter，LES)壓力和減少酸暴露方面表現(xiàn)更佳[56]，但也存在創(chuàng)傷大、術后并發(fā)癥多(部分患者可出現(xiàn)氣脹綜合征、吞咽困難、腹瀉、迷走神經(jīng)損傷、胃動力障礙和復發(fā)性燒心)等缺點。相比Nissen手術，Toupet、Dor胃底折疊術同樣有效，且能更好地保留患者的打嗝能力和降低術后吞咽困難的發(fā)生率[57-58]。

2. 磁控括約肌增強(magnetic sphincter augmentation,MSA)技術

該技術通過腹腔鏡下植入MSA裝置于胃食管交界處，增強LES張力，從而減少胃食管反流。MSA技術能有效改善GERD患者的燒心、反流和減少PPI使用[59]。在一項回顧性研究[60]中，前1 000例接受MSA技術的患者中，約0.1%出現(xiàn)圍手術期并發(fā)癥，1.3% 再次入院治療，3.4% 因發(fā)生裝置移位再次手術，5.6% 患者因吞咽困難行內(nèi)鏡下擴張治療。相比Nissen胃底折疊術，MSA技術在術后腹脹、吞咽困難和停用PPI方面無顯著差異，且保留了LES生理功能，操作更加簡單，具有較好的應用前景；但MSA不適用于巨大食管裂孔疝、食管動力障礙和嚴重糜爛性食管疾病患者[61]。

3. LES電刺激術

該技術通過外部無線編輯器，調(diào)節(jié)植入于LES處的脈沖發(fā)生器產(chǎn)生電流，刺激LES致其壓力增加，從而預防反流。多項研究[62-63]表明，LES電刺激可在不影響LES松弛能力的情況下，有效減少酸暴露和PPI使用，改善GERD患者的生活。一項為期3年的隨訪研究[64]發(fā)現(xiàn)，接受LES電刺激術的患者在隨訪期間并未發(fā)現(xiàn)胃腸道不良反應，且無任何不良事件報道。目前來看，LES電刺激術是一種治療GERD患者安全有效的方法。

4. Roux-en-Y 胃旁路術(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)

該技術主要用于GERD合并肥胖的患者，通過改變腸道結構關閉大部分胃功能，減緩胃排空，降低吸收，從而大量、長期地減輕體質(zhì)量，被認為是治療GERD的有效方法。有研究[65]表明，RYGB能顯著減輕GERD癥狀，改善反流，在長達3年的時間內(nèi)減少酸暴露。但最近的一項具備長期、完整隨訪的大規(guī)模和基于人群的隊列研究[66]提示，RYGB的治療效果以往可能被夸大了，仍有50%左右的患者需要在術后通過長期服用抗反流藥物來控制癥狀。

隨著生活改善和飲食習慣的改變，GERD對人類健康的威脅越來越明顯。目前GERD在診斷、治療方面依舊面臨挑戰(zhàn)，不斷出現(xiàn)的新技術給治療帶來了希望，未來需要更多的研究來證實這些新技術的安全性和有效性。