李曉蕓， 華 靜

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是發(fā)生在嚴(yán)重肝病如失代償期肝硬化、急慢性肝衰竭患者中以腎損傷為主要表現(xiàn)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床上以血肌酐和尿素氮進(jìn)行性升高、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)降低、無(wú)尿或少尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)[1]。近年來(lái)，國(guó)際腹水俱樂(lè)部[2]納入了急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的概念，認(rèn)為Ⅰ型HRS是發(fā)生在嚴(yán)重肝病患者基礎(chǔ)上的AKI，將其定義為AKI-HRS。每年有30%～40%的失代償期肝硬化患者發(fā)生HRS，病死率高達(dá)50%～95%[3]。HRS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要是基于嚴(yán)重肝功能障礙和門(mén)靜脈高壓基礎(chǔ)上的內(nèi)臟血管顯著擴(kuò)張和系統(tǒng)性循環(huán)功能障礙，繼而腎臟血流減少和腎臟血管強(qiáng)烈收縮使得GFR下降、腎功能?chē)?yán)重受損。

目前，臨床上治療HRS主要以消除誘因、改善循環(huán)功能障礙和增加腎血流量等綜合療法為主，部分患者需考慮行腎臟替代治療，終末期肝病患者建議盡早行肝移植術(shù)。近年來(lái)，血管收縮藥物特利加壓素聯(lián)合白蛋白輸注成為HRS的一線治療方法，其他縮血管藥物在臨床應(yīng)用中也獲得部分效果。同時(shí)，HRS時(shí)腎血管的強(qiáng)烈收縮使得一些具有擴(kuò)張腎臟血管、增加腎臟血流的藥物發(fā)揮潛在的治療作用。如何在臨床實(shí)踐中針對(duì)性、個(gè)體化采用血管活性藥物，發(fā)揮不同效應(yīng)的血管活性藥物在HRS治療中的作用成為本領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。本文就HRS治療中選擇縮血管治療亦或擴(kuò)血管治療的最新研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 HRS的發(fā)病機(jī)制和治療策略

HRS主要發(fā)生于嚴(yán)重肝病患者中，其發(fā)病機(jī)制主要是由于嚴(yán)重的肝功能障礙和門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致全身血流動(dòng)力學(xué)改變和血管活性物質(zhì)失衡，進(jìn)而影響到腎功能[4]。肝硬化失代償期患者門(mén)靜脈壓力增加，血管舒張因子前列環(huán)素、一氧化氮和胰高血糖素等水平升高但在肝臟的滅活減少，同時(shí)內(nèi)臟循環(huán)對(duì)血管收縮因子的反應(yīng)性降低，使得內(nèi)臟血管顯著擴(kuò)張，有效循環(huán)血流量下降和體循環(huán)障礙，繼而反射性刺激壓力感受器，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)，引起腎血管收縮和腎血流量減少，導(dǎo)致GFR下降和腎損傷[5]。因此，基于HRS的病理生理特征，選擇縮血管性藥物收縮顯著擴(kuò)張的內(nèi)臟血管床、升高平均動(dòng)脈壓和/或擴(kuò)血管藥物選擇性擴(kuò)張腎動(dòng)脈增加腎臟血流和GFR是HRS治療的主要靶點(diǎn)。

近年來(lái)，隨著對(duì)HRS發(fā)病機(jī)制的深入和完善，研究發(fā)現(xiàn)除了血流動(dòng)力學(xué)異常，細(xì)菌感染、氧化應(yīng)激反應(yīng)及微循環(huán)障礙以及腎小管損傷等因素也參與了HRS的發(fā)生發(fā)展。腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素易位導(dǎo)致病原相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式釋放增加，激活肝臟免疫細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)(如IL-6、TNFα等)，使得外周血管阻力進(jìn)一步下降，并引起腎臟微循環(huán)障礙和腎血管收縮，腎內(nèi)RAS系統(tǒng)激活，GFR下降[6]。最新研究[7]發(fā)現(xiàn),膽汁淤積引起的炎癥反應(yīng)或膽汁酸鹽造成的腎小管毒性作用可直接參與HRS的發(fā)生發(fā)展。因此，充分認(rèn)識(shí)和早期識(shí)別重癥肝病患者潛在的感染，在加強(qiáng)抗感染基礎(chǔ)上選擇性應(yīng)用腎臟血管擴(kuò)張藥物，減輕腎臟嚴(yán)重的缺血狀況，對(duì)逆轉(zhuǎn)HRS具有一定的理論基礎(chǔ)。

2 血管活性藥物在HRS治療中的應(yīng)用

基于HRS的發(fā)病機(jī)制和病理生理特征，應(yīng)用血管活性藥物是HRS治療的關(guān)鍵，通過(guò)收縮顯著擴(kuò)張的內(nèi)臟血管床，增加腎臟血供和/或擴(kuò)張腎入球動(dòng)脈，達(dá)到既收縮外周血管又?jǐn)U張腎血管目的，從而增加腎血流灌注和GFR，改善腎功能。

2.1 血管收縮藥物

血管收縮藥物主要通過(guò)收縮HRS患者已顯著擴(kuò)張的內(nèi)臟血管床，改善肝硬化時(shí)的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，增加外周動(dòng)脈壓，從而增加腎血流量和GFR，改善腎功能[8]。血管收縮藥物治療可使34%～60%的HRS患者腎功能逆轉(zhuǎn)，顯著提高生存率，降低肝移植術(shù)后早期的病死率。目前臨床常用的血管收縮藥物包括：血管加壓素及其類(lèi)似物(特利加壓素)、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(米多君和去甲腎上腺素)以及生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(奧曲肽)等。

2.1.1 特利加壓素 特利加壓素是一種人工合成的由12個(gè)氨基酸組成的賴氨酸加壓素類(lèi)似物，作用于血管平滑肌上的血管加壓素-1(V1)受體，是目前臨床研究最多的一類(lèi)血管收縮劑，其對(duì)內(nèi)臟血管上V1受體的親和力遠(yuǎn)大于對(duì)腎臟血管上V2受體的親和力，因此特利加壓素對(duì)外周血管的收縮作用明顯強(qiáng)于對(duì)腎臟血管的收縮，具有降低腎素、收縮血管及增加腎血流量等作用[9]。

已有較多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究顯示特利加壓素對(duì)HRS的逆轉(zhuǎn)、腎功能恢復(fù)和血肌酐下降具有明顯治療優(yōu)勢(shì)。Sanyal等[10]開(kāi)展的一項(xiàng)歐洲和北美的多中心臨床研究比較了特利加壓素和白蛋白對(duì)Ⅰ型HRS患者的療效，治療2周后特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療組患者較單純白蛋白治療組患者的HRS逆轉(zhuǎn)率更高 (33.9% vs 12.5%,P=0.008)，血清肌酐水平下降更明顯，腎功能改善更顯著。Gluud等[11]在一項(xiàng)包含6個(gè)RCT研究的系統(tǒng)性分析中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用特利加壓素或與白蛋白聯(lián)合使用較單獨(dú)白蛋白治療逆轉(zhuǎn)HRS效果更為顯著(RR=3.76，95%CI：2.21～6.39)，亞組分析發(fā)現(xiàn)特利加壓素降低Ⅰ型HRS患者的病死率明顯高于對(duì)照組(RR=0.71，95%CI：0.51～0.98)。Gifford等[12]的Meta分析也發(fā)現(xiàn)特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療較單獨(dú)白蛋白或安慰劑組能明顯逆轉(zhuǎn)HRS(RR=2.54，95%CI：1.51～4.26)，并降低患者病死率，盡管存在缺血性等副作用。隨著臨床上其他血管收縮藥物治療HRS的應(yīng)用，部分RCT研究比較了特利加壓素與其他血管收縮藥物對(duì)HRS的臨床療效和安全性。Israelsen等[13]的一項(xiàng)包括10個(gè)RCT研究、474例HRS患者的系統(tǒng)性分析對(duì)比了特利加壓素聯(lián)合白蛋白與其他血管活性藥物對(duì)HRS患者的療效和生存率的影響，發(fā)現(xiàn)特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療對(duì)HRS患者的生存率與其他血管收縮藥物治療無(wú)顯著差異(RR=0.96, 95%CI: 0.88～1.06)，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)特利加壓素聯(lián)合白蛋白對(duì)HRS的逆轉(zhuǎn)效果要優(yōu)于奧曲肽或奧曲肽聯(lián)合米多君，但其與去甲腎上腺素對(duì)HRS的逆轉(zhuǎn)率無(wú)顯著差異。

目前關(guān)于特利加壓素的臨床研究大都是在Ⅰ型HRS患者中進(jìn)行。最近一項(xiàng)納入106例Ⅱ型HRS患者的研究[14]表明，特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療Ⅰ型和Ⅱ型HRS患者的逆轉(zhuǎn)率分別為48%和46%，復(fù)發(fā)率分別為8%和50%，Ⅱ型HRS患者的存活率和無(wú)肝移植存活率均與Ⅰ型HRS患者相似。研究結(jié)果提示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療對(duì)Ⅱ型HRS需要等待肝移植的患者可能發(fā)揮潛在的益處，能為患者爭(zhēng)取更多的時(shí)間等待肝移植。

鑒于特利加壓素對(duì)HRS具有較好的臨床療效，目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南均推薦特利加壓素聯(lián)合白蛋白作為Ⅰ型HRS的一線治療藥物。然而由于特利加壓素價(jià)格較貴、部分地區(qū)無(wú)法獲得以及特利加壓素治療中潛在的缺血性等副作用，尋找合適的HRS的替代治療或二線治療方案是臨床需要解決的問(wèn)題。

2.1.2 去甲腎上腺素 去甲腎上腺素是一種α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有收縮血管平滑肌、升高血壓改善循環(huán)功能的作用。已有研究顯示去甲腎上腺素能改善HRS患者的腎功能、增加尿量和GFR，降低腎素及醛固酮活性。由于去甲腎上腺素價(jià)格低廉，在大多數(shù)地區(qū)都能獲得，它與特利加壓素及其他縮血管藥物治療HRS的臨床有效性和安全性的比較引起了臨床關(guān)注和重視。Singh等[15]的一項(xiàng)RCT研究顯示去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白治療Ⅰ型HRS患者的逆轉(zhuǎn)率與特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療組患者無(wú)顯著差異(43.4% vs 39.1%)，兩組患者短期的存活率也無(wú)顯著差異。國(guó)內(nèi)學(xué)者在一項(xiàng)納入了6個(gè)RCT研究、298例患者的系統(tǒng)性分析中[16]比較了去甲腎上腺素和特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療Ⅰ型HRS的療效及安全性，Meta分析顯示兩者在HRS逆轉(zhuǎn)率(49.6% vs 48.3%，OR=0.95，95%CI：0.60～1.49 )、降低病死率、改善腎功能、升高平均動(dòng)脈壓等臨床療效以及不良事件發(fā)生率方面無(wú)顯著差異。在Gifford等[12]的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)和Meta分析中也發(fā)現(xiàn)，特利加壓素和去甲腎上腺素在逆轉(zhuǎn)Ⅰ型HRS方面療效相當(dāng)(RR=0.99，95%CI：0.67～1.45)，但去甲腎上腺素逆轉(zhuǎn)Ⅰ型HRS的作用優(yōu)于米多君聯(lián)合奧曲肽(RR=1.25，95%CI：0.70～2.24)。這些研究結(jié)果為臨床上需要使用去甲腎上腺素替代特利加壓素治療HRS提供了參考依據(jù)，但由于這些RCT研究的患者例數(shù)均較少，且研究主要集中在印度等亞州地區(qū)，仍需大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.1.3 米多君和奧曲肽 米多君為α1腎上腺素受體激動(dòng)劑，可通過(guò)興奮動(dòng)脈和靜脈的腎上腺素受體使內(nèi)臟血管收縮，從而改善循環(huán)功能。奧曲肽為人工合成的一種生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，具有天然生長(zhǎng)抑素的藥理活性，可選擇性作用于內(nèi)臟血管平滑肌，抑制胰高血糖素等全身性血管舒張劑的釋放，有效減少內(nèi)臟充血和門(mén)靜脈壓力[17]。近年來(lái)，米多君聯(lián)合奧曲肽方案治療HRS也備受關(guān)注，兩者聯(lián)合使用能明顯改善HRS患者的腎功能和短期生存率。Cavallin等[18]對(duì)比了特利加壓素聯(lián)合白蛋白與米多君聯(lián)合奧曲肽及白蛋白方案(三聯(lián)療法)對(duì)HRS患者的臨床療效，結(jié)果顯示特利加壓素聯(lián)合白蛋白對(duì)患者腎功能的改善作用顯著優(yōu)于采用三聯(lián)療法的患者。Wang等[19]的一項(xiàng)包括1419例患者的Meta分析評(píng)估了幾種治療HRS常用血管活性藥物的臨床療效，結(jié)果顯示奧曲肽聯(lián)合米多君和白蛋白在提高HRS患者體內(nèi)血鈉濃度方面優(yōu)于特利加壓素聯(lián)合白蛋白，但在HRS逆轉(zhuǎn)和降低血肌酐水平方面療效不如特利加壓素或去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白。2018年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南[20]推薦僅在特利加壓素或去甲腎上腺素不可用時(shí)，才使用米多君加奧曲肽治療HRS，其療效低于特利加壓素。

2.2 血管擴(kuò)張藥物及其他藥物

根據(jù)HRS發(fā)病機(jī)制，在基于嚴(yán)重肝功能障礙和門(mén)靜脈高壓基礎(chǔ)上的顯著外周血管擴(kuò)張和腎臟血管收縮是HRS的主要病理特征。值得注意的是,約50%的HRS患者應(yīng)用血管收縮劑治療后無(wú)應(yīng)答，因此，除了應(yīng)用血管收縮藥物收縮明顯擴(kuò)張的內(nèi)臟血管外，增加腎血流量改善腎臟循環(huán)也是治療HRS的潛在靶點(diǎn)。

2.2.1 多巴胺 多巴胺是一種選擇性腎血管擴(kuò)張藥物，具有α受體和β受體雙重激動(dòng)作用，效應(yīng)與劑量相關(guān)，小劑量(每分鐘1～3 μg/kg)多巴胺靜脈滴注，可直接興奮腎小球多巴胺受體，引起腎動(dòng)脈擴(kuò)張、腎血流量增加和尿量增多。一些小樣本的研究嘗試以多巴胺聯(lián)合利尿劑或奧曲肽等作為潛在的替代方法治療HRS。一項(xiàng)納入40例Ⅰ和Ⅱ型HRS患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[21]發(fā)現(xiàn)，小劑量多巴胺聯(lián)合呋塞米和白蛋白的短期治療在提高患者24 h尿量、增加尿鈉以及降低血漿腎素活性方面與特利加壓素聯(lián)合白蛋白的療效相當(dāng)，兩組患者的短期生存率亦無(wú)顯著差異。盡管該項(xiàng)研究的病例數(shù)較少且治療時(shí)間較短，但研究發(fā)現(xiàn)的血漿腎素活性明顯下降具有顯著的臨床意義，提示患者治療后全身性和腎臟循環(huán)阻力改變。一項(xiàng)比較多種血管活性藥物治療HRS的Meta分析[19]發(fā)現(xiàn),多巴胺聯(lián)合呋塞米及白蛋白在降低血清肌酐方面位列第一，可能與低劑量多巴胺激動(dòng)β2腎上腺素能受體,從而增加GFR、改善內(nèi)臟血流分布有關(guān)。因此，小劑量多巴胺聯(lián)合呋塞米和白蛋白的三聯(lián)方法為HRS的治療提供了更多的臨床選擇，也需要更大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)療效。

2.2.2 其他藥物 托伐普坦是一種高選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，通過(guò)阻止加壓素和V2受體結(jié)合，使腎臟對(duì)水的重吸收減少，緩解體內(nèi)水潴留，升高血鈉濃度[22]。目前，托伐普坦已被廣泛用于肝硬化伴腹水患者的治療。一項(xiàng)針對(duì)Ⅱ型HRS的研究[23]顯示，托伐普坦聯(lián)合白蛋白治療肝硬化患者合并Ⅱ型HRS的效果顯著, 可有效增加尿量、降低血尿素氮和肌酐水平，改善腎功能。長(zhǎng)期使用托伐普坦可改善肝硬化腹水患者的預(yù)后，延遲終末期腎病的發(fā)生，糾正低鈉血癥[24]。但托伐普坦治療能否提高肝硬化合并HRS患者的遠(yuǎn)期生存率和逆轉(zhuǎn)HRS仍需要更多研究證實(shí)支持。

Serelaxin是一種人類(lèi)肽激素松弛素-2的重組體，能夠降低腎血管阻力、增加腎臟血流。在Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)Serelaxin可選擇性舒張腎臟血管，改善肝硬化患者的腎功能障礙，具有潛在的治療HRS的作用[25]。

己酮可可堿具有減少促炎細(xì)胞因子的作用，在一項(xiàng)針對(duì)重癥酒精性肝炎患者的隨機(jī)對(duì)照研究[26]中發(fā)現(xiàn)其具有保護(hù)腎功能、降低病死率和預(yù)防HRS的療效，但其有效性仍需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

3 總結(jié)與展望

HRS是肝硬化和肝衰竭患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床進(jìn)展快、預(yù)后差，應(yīng)用血管活性藥物是HRS治療的關(guān)鍵。基于HRS的發(fā)病機(jī)制和主要病理生理特征，選擇縮血管性藥物如特利加壓素收縮顯著擴(kuò)張的內(nèi)臟血管床和升高平均動(dòng)脈壓，并聯(lián)合白蛋白應(yīng)用是目前HRS的一線治療方法，部分?jǐn)U血管藥物如小劑量多巴胺通過(guò)選擇性擴(kuò)張腎動(dòng)脈增加腎臟血流和提高GFR成為HRS治療的潛在選擇。臨床實(shí)踐中針對(duì)HRS治療時(shí)以消除誘因、改善循環(huán)功能障礙和增加腎血流量為主，藥物選擇以收縮內(nèi)臟血管床為主、局部擴(kuò)張腎臟血管為輔的原則，并且針對(duì)性、個(gè)體化選擇血管活性藥物聯(lián)合白蛋白或不同血管活性藥物聯(lián)合應(yīng)用靶向HRS發(fā)病機(jī)制中的不同環(huán)節(jié)，從而提高HRS的逆轉(zhuǎn)率、改善重癥肝病患者的預(yù)后。