楊弘 方彩燕

食管癌是世界第六大常見(jiàn)癌癥，中國(guó)為食管癌高發(fā)國(guó)家，發(fā)病及死亡病例均超過(guò)世界的50%[1-2]。臨床上2/3的食管癌患者為局部晚期，手術(shù)是主要的治療手段之一，但局部晚期食管癌患者單純手術(shù)后治愈率僅35%，5年生存率為20.64%～34.00%[3-4]。這促使醫(yī)生們探索能使食管癌患者獲益更大的綜合治療模式，如手術(shù)基礎(chǔ)上加入放射治療（以下簡(jiǎn)稱(chēng)放療）、化學(xué)藥物治療（以下簡(jiǎn)稱(chēng)化療）和放化療等，尤其是術(shù)前放化療。因術(shù)前放化療有可能提高局部晚期食管癌患者生存獲益而受到廣泛關(guān)注[5-10]。術(shù)前放化療，也稱(chēng)新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）能縮小腫瘤體積，提前消滅微小病灶，但也因其可能增加手術(shù)難度、毒性和術(shù)后并發(fā)癥而備受爭(zhēng)議。近年來(lái)有關(guān)術(shù)前放化療的研究有了新突破，中山大學(xué)腫瘤防治中心傅劍華教授、劉孟忠教授牽頭的NEOCRTEC5010研究證實(shí)術(shù)前放化療能明顯提高局部晚期食管鱗癌患者的預(yù)后。該研究受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，筆者受邀概述NEOCRTEC5010的研究歷程，故撰寫(xiě)此綜述簡(jiǎn)要介紹NEOCRTEC5010研究的過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)。

一、過(guò)去

中山大學(xué)腫瘤防治中心傅劍華教授課題組（以下簡(jiǎn)稱(chēng)本團(tuán)隊(duì)）于2000年開(kāi)始探索術(shù)前放化療并手術(shù)治療局部晚期食管癌的療效，開(kāi)展了一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床研究[11]。入組了潛在可切除（cT2～4N0～1M0，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)，AJCC第6版分期）的胸段食管鱗癌患者42例。采用長(zhǎng)春瑞濱或氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑的化療方案，聯(lián)合同期放療（40 Gy/20 f），放化療4～8周后行食管癌根治術(shù)及消化道重建，常規(guī)行二野淋巴結(jié)清掃。結(jié)果顯示，入組的42例患者中，41例完成術(shù)前放化療且臨床有效率為83.3%；接著40例接受手術(shù)，根治性（R0）切除率97.5%，病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率為23.8%；全組5年生存率為44.9%，中位生存時(shí)間為43.4個(gè)月；放化療毒性反應(yīng)多數(shù)為1～2度，沒(méi)有因放化療的不良反應(yīng)導(dǎo)致無(wú)法手術(shù)或死亡的病例。圍手術(shù)期病死率為5.0%。本研究的結(jié)果令人振奮，這提示術(shù)前放化療聯(lián)合手術(shù)治療有望提高局部中晚期食管癌的生存率，是一個(gè)非常有前景的治療模式，值得深入研究。而且在這Ⅱ期臨床研究過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)摸索出一系列關(guān)鍵技術(shù)環(huán)節(jié)，構(gòu)建了一整套安全可行的術(shù)前放化療并手術(shù)的綜合治療方案。在此基礎(chǔ)上，本團(tuán)隊(duì)于2007年開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、多中心隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，即NEOCRTEC5010研究[12]。該研究受衛(wèi)生部重點(diǎn)項(xiàng)目（179）資助，合作中心包括中山大學(xué)腫瘤防治中心、汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院、浙江省臺(tái)州醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院及四川省腫瘤醫(yī)院。該研究入組了潛在可切除的局部晚期（cT1～4N1M0 or T4N0M0，AJCC第6版分期）食管鱗癌患者。NCRT組采用長(zhǎng)春瑞濱+順鉑化療方案同步放療（40.0 Gy/20 f），放療僅作累及野照射，不做非累及野的預(yù)防照射，術(shù)前治療后4～8周內(nèi)完成手術(shù)。S組入組后即行手術(shù)。兩組均行McKeown或Ivor Lewis食管切除術(shù)，包括兩野淋巴結(jié)清掃加全縱隔淋巴結(jié)清掃。左、右喉返神經(jīng)淋巴結(jié)也在清掃范圍中。主要終點(diǎn)為總生存（overall survival，OS），次要終點(diǎn)為無(wú)病生存（diseasefree survival，DFS），安全分析，R0切除率及病理反應(yīng)。

二、現(xiàn)在

從2007至2014年，NEOCRTEC5010研究共入組患者451例，隨機(jī)分組為NCRT組（n＝224），S組（n＝227）。結(jié)果顯示：與S組相比，NCRT組的術(shù)前放化療并手術(shù)的綜合治療模式提高了OS（中位OS：100.1個(gè)月vs66.5個(gè)月；HR，0.71；95%CI，0.53～0.96；P＝0.025），延長(zhǎng)了DFS（中位DFS：100.1月vs41.7個(gè)月；HR，0.58；95%CI，0.43～0.78；P＜0.001）。NCRT組的pCR率為43.2%，R0切除率高于S組（98.4%vs91.2%，P＝0.002）。在安全性方面，NCRT組≥3度的放化療毒性反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少（45.7%），白細(xì)胞減少（48.9%）等。除心律失常外（NCRT組13%vsS組4%，P＝0.001），兩組的其他術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯差異。兩組的圍治療期病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.2%vs0.4%，P＝0.212）。該研究結(jié)果令人振奮。本團(tuán)隊(duì)受邀在2016年歐洲腫瘤學(xué)大會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）作口頭報(bào)告，受到與會(huì)各國(guó)專(zhuān)家的廣泛關(guān)注。曾擔(dān)任世界食管疾病協(xié)會(huì)（The International Society for Diseases of the Esophagus，ISDE）主席的Toni Lerut教授評(píng)價(jià)NEOCRTEC5010研究是領(lǐng)域內(nèi)首個(gè)針對(duì)食管鱗癌的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，具有里程碑意義[13]。該研究被中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）評(píng)為2018年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)十大重要研究[14]，并先后被納入了2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[15]和2020年中國(guó)CSCO指南[16]，奠定了術(shù)前放化療對(duì)于局部晚期食管鱗癌的優(yōu)勢(shì)一線(xiàn)地位。同時(shí)，本團(tuán)隊(duì)重視此項(xiàng)技術(shù)的落地推廣，在廣東省科技廳科技創(chuàng)新普及專(zhuān)項(xiàng)“重大科技成果科普化”立項(xiàng)（2019A070701005）的支持下，分別制作了面向公眾、食管癌患者的宣教片；在廣東省食管癌研究所網(wǎng)絡(luò)學(xué)院平臺(tái)制作了面向醫(yī)生的食管癌術(shù)前放化療并手術(shù)的系列教學(xué)視頻（www.mycs.cn），平臺(tái)視頻瀏覽次數(shù)超3萬(wàn)4千次；并通過(guò)舉辦學(xué)術(shù)會(huì)議和講座等形式傳播術(shù)前放化療并手術(shù)的綜合治療理念。華西醫(yī)院基于NEOCRTEC5010研究數(shù)據(jù)對(duì)比分析NCRT組和S組的成本效益發(fā)現(xiàn)術(shù)前放化療并手術(shù)治療的增量成本效益為4 848.56$/質(zhì)量調(diào)整壽命年，遠(yuǎn)低于人們普遍接受的支付意愿門(mén)檻（26 157$/質(zhì)量調(diào)整壽命年）[17]，有效節(jié)約了社會(huì)醫(yī)療成本。目前，該技術(shù)可在國(guó)內(nèi)超過(guò)30家中心開(kāi)展，覆蓋16個(gè)省市自治區(qū)，遍及食管癌高發(fā)區(qū)，可將局部晚期食管鱗癌患者5年生存率提升至60%，具有重大社會(huì)效益。

同時(shí)期的荷蘭CROSS研究[18-19]也是對(duì)比術(shù)前放化療并手術(shù)與單純手術(shù)治療效果的隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床研究。該研究入組了368例可手術(shù)（cT1N1M0 or T2～3N0～1M0，AJCC第6版分期）的食管癌或食管胃交界癌患者，最終納入分析366例，其中NCRT組178例，S組188例，包括腺癌（75%），鱗癌（23%）和大細(xì)胞癌（2%）。NCRT組采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑的化療方案同步放療（41.4 Gy/23 f），術(shù)前治療后4～6周內(nèi)完成手術(shù)。S組隨機(jī)分組后即行手術(shù)。研究結(jié)果顯示：NCRT組的pCR率達(dá)29%，R0切除率高于S組（92%vs69%，P＜0.001）；中位隨訪(fǎng)84.1個(gè)月后，NCRT組的中位OS明顯高于S組（48.6個(gè)月vs24.0個(gè)月；HR，0.68；95%CI，0.53～0.88；P＝0.003）。但該研究S組的R0切除率僅69%，且僅納入84例（23%）鱗癌患者，鱗癌亞組單純手術(shù)的5年生存率僅30%，故CROSS研究對(duì)于鱗癌的結(jié)論仍存爭(zhēng)議，而NEOCRTEC5010研究則很好地解決了此爭(zhēng)議。與CROSS研究相比，NEOCRTEC5010研究的S組的R0切除率達(dá)到了91.2%，3年生存率明顯提高（NEOCRTEC5010：58.9%vsCROSS：39.5%），這提示食管癌根治術(shù)，尤其是淋巴結(jié)清掃標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要；NCRT與高標(biāo)準(zhǔn)的食管癌手術(shù)相結(jié)合才能使患者真正獲益。

NEOCRTEC5010研究證實(shí)了術(shù)前放化療能明顯增加局部晚期食管鱗癌患者的生存獲益，但不可忽視的是，術(shù)前放化療后的復(fù)發(fā)率超過(guò)40%[20-25]。深入了解其復(fù)發(fā)模式對(duì)于制訂有效的隨訪(fǎng)策略和進(jìn)一步提高療效非常重要。對(duì)NEOCRTEC5010研究[26]事后分析發(fā)現(xiàn)，NCRT組的食管癌復(fù)發(fā)率低于S組（33.7%vs45.8%，P＝0.013），且有更長(zhǎng)的無(wú)局部復(fù)發(fā)時(shí)間（P＝0.012）和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間（P＝0.028）；雖然兩組的中位復(fù)發(fā)時(shí)間相似（NCRT組：10.8個(gè)月vsS組：10.6個(gè)月，P＝0.251），但S組的早期（術(shù)后2年內(nèi)）復(fù)發(fā)率較高（P＝0.053），而NCRT組晚期（術(shù)后3年或更長(zhǎng)時(shí)間）復(fù)發(fā)率較高（P＝0.029）；多變量分析結(jié)果顯示，R1切除和單純手術(shù)是局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而R1切除是唯一與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了術(shù)前放化療并手術(shù)模式對(duì)于單純手術(shù)的優(yōu)勢(shì)，并提示對(duì)局晚食管鱗癌患者不同治療方案后隨訪(fǎng)策略的優(yōu)化：建議治療后2年內(nèi)，相比較于NCRT組，S組應(yīng)隨訪(fǎng)得更頻繁，3～5年內(nèi)，NCRT組應(yīng)每6個(gè)月隨訪(fǎng)一次，S組每年隨訪(fǎng)一次。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是可治愈性食管癌的重要預(yù)后因素，已有研究發(fā)現(xiàn)新輔助治療后進(jìn)行手術(shù)的患者淋巴結(jié)陽(yáng)性的預(yù)后差，但多為回顧性研究[27-29]。為探索術(shù)前放化療后淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響以及復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，本團(tuán)隊(duì)在前瞻性的NEOCRTEC5010研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行事后分析[30]，納入接受R0切除術(shù)的389例患者，其中NCRT組182例，S組207例，結(jié)果顯示：NCRT組和S組術(shù)后病理淋巴結(jié)陰性患者的OS和DFS分別高于兩組陽(yáng)性的患者。腫瘤原發(fā)灶的部分緩解（HR，2.09）和淋巴結(jié)的疾病穩(wěn)定（HR，3.26）是DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但不是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；獲得pCR的患者的復(fù)發(fā)率是13.9%；無(wú)法完成中位劑量化療是pCR后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素（HR，44.27）。這提示NCRT后持續(xù)的病理淋巴結(jié)陽(yáng)性是食管鱗癌患者不良預(yù)后因素；pCR并不能保證治愈，仍需要積極監(jiān)測(cè)和輔助治療。

在NEOCRTEC5010研究中不難發(fā)現(xiàn)，接受術(shù)前放化療并手術(shù)治療的患者的治療反應(yīng)存在異質(zhì)性。探索個(gè)體差異背后的分子機(jī)制對(duì)篩選出最能從NCRT并手術(shù)的治療模式中獲益的人群十分重要。于是，本團(tuán)隊(duì)針對(duì)術(shù)前放化療的敏感性分析做了一系列研究，并取得相應(yīng)的成果：運(yùn)用基因表達(dá)譜芯片分析接受NCRT及手術(shù)的食管鱗癌患者治療前腫瘤組織中mRNA和miRNA的表達(dá)情況，篩選出在新輔助治療完全緩解（pCR）與非pCR患者間差異表達(dá)的MMP1、LIMCH1以及C1orf226分子標(biāo)志物，進(jìn)一步建立了預(yù)測(cè)NCRT敏感性的mRNA 表達(dá)Fisher線(xiàn)性判別模型，總判別符合率為81%[31]；同時(shí)通過(guò)定量檢測(cè)腫瘤組織中4個(gè)miRNA(miR-145-5p、miR-152、miR-193b-3p以及miR-376a-3p)的表達(dá)水平，運(yùn)用支持向量機(jī)，建立了預(yù)測(cè)NCRT敏感性的miRNA 表達(dá)譜模型，在入組的訓(xùn)練集及驗(yàn)證集病例中，該miRNA模型對(duì)于判別NCRT有效及無(wú)效患者的準(zhǔn)確性分別為100%和87.3%[32]；基于以上研究結(jié)果，進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)MMP1可通過(guò)激活PI3K/AKT通路促進(jìn)食管癌的惡性進(jìn)展，是促進(jìn)食管癌進(jìn)展的重要分子[33]。針對(duì)miR-424的研究發(fā)現(xiàn)：miR-424在食管鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)上調(diào)并與患者術(shù)后生存負(fù)相關(guān)，在細(xì)胞周期中，miR-424受E2F1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控而表達(dá)升高，miR-424 通過(guò)對(duì)其下游靶點(diǎn)PRKCD和WEE1表達(dá)的調(diào)控，分別影響食管癌細(xì)胞G1/S期和G2/M期進(jìn)程[34]。這些研究結(jié)果能從生物學(xué)角度更好地理解“術(shù)前放化療并手術(shù)治療局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌”綜合治療模式的分子基礎(chǔ)，為進(jìn)一步改良術(shù)前放化療組合提供理論支持。

三、未來(lái)

NEOCRTEC5010研究證實(shí)了術(shù)前放化療并手術(shù)能明顯提高食管鱗癌患者的生存獲益，但仍不可忽視的是，術(shù)前放化療后患者的骨髓抑制率＞40%。術(shù)前放化療方案的優(yōu)化對(duì)于進(jìn)一步提高患者生存獲益和生活質(zhì)量非常重要。本中心于2015年啟動(dòng)的NEOCRTEC308研究則對(duì)比了食管癌術(shù)前放化療中的多西他賽聯(lián)合順鉑和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑的化療方案，該研究入組了可切除胸段食管鱗癌的患者（Ⅱb～Ⅲ期，AJCC第7版分期），試驗(yàn)組采用多西他賽聯(lián)合順鉑（每周方案）的術(shù)前化療方案，對(duì)照組采用長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑（3周方案，2程）的術(shù)前化療方案，兩組均化療同步放療（44 Gy/20 f）后手術(shù)。主要終點(diǎn)包括3、5年總生存，術(shù)前放化療不良反應(yīng)。2019年6月的階段療效評(píng)價(jià)的結(jié)果顯示：在3度或以上的骨髓抑制情況方面，試驗(yàn)組的白細(xì)胞減少(6.0%vs50.6%)和中性粒細(xì)胞減少(1.2%vs47.1%)的發(fā)生明顯少于對(duì)照組。在近期療效方面，試驗(yàn)組R0切除率（98.5%vs100%）和pCR率（41.8%vs41.9%）與對(duì)照組差異不大。該研究結(jié)果令人期待。

英國(guó)的OEO2[35-36]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于可切除食管癌患者，術(shù)前化療并手術(shù)的5年生存率（23.0%vs17.1%）和生存獲益（HR，0.84；95%CI，0.72～0.98；P＝0.03）均優(yōu)于單純手術(shù)。術(shù)前化療和術(shù)前放化療均對(duì)患者有可觀(guān)的生存獲益提升，誰(shuí)更勝一籌呢？食管腺癌方面發(fā)展比較快，目前已有多個(gè)對(duì)比術(shù)前放化療和術(shù)前化療及圍手術(shù)期化療的Ⅲ期臨床研究開(kāi)展，比如ESOPEC研究和Neo-AEGIS研究。從既往研究來(lái)看[37-41]，兩種治療模式的pCR率差別不大，終點(diǎn)結(jié)果可能無(wú)差異。在食管鱗癌方面，備受關(guān)注的是Nakamura等的三臂Ⅲ期JCOG1109研究[42]，計(jì)劃入組501例患者，對(duì)比順鉑＋氟尿嘧啶，多西他賽＋順鉑＋氟尿嘧啶以及順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶同步放療的術(shù)前治療方案。但該研究設(shè)計(jì)有其不足之處：納入了早期食管鱗癌患者，不是最能從新輔助治療中獲益的人群；順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶同步放療組患者使用的是傳統(tǒng)的順鉑＋氟尿嘧啶的化療方案；且放射野設(shè)計(jì)不合理，不僅作累及野照射，還作非累及野預(yù)防性照射，但沒(méi)有對(duì)腹腔淋巴結(jié)照射，這些技術(shù)細(xì)節(jié)會(huì)增加放化療毒性，降低pCR率，最終會(huì)削弱NCRT的療效，該研究結(jié)果不一定能解答最初的研究目標(biāo)。從現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)看[43-44]，鱗癌的術(shù)前放化療的pCR率遠(yuǎn)高于術(shù)前化療，術(shù)前放化療仍然是食管鱗癌的一線(xiàn)選擇。

新輔助治療后常規(guī)行食管切除，但對(duì)于在NCRT后就獲得pCR的患者來(lái)說(shuō)，可否免除手術(shù)呢？有沒(méi)有可能通過(guò)科學(xué)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)策略來(lái)增加器官保全率呢？荷蘭的PRESANO[45]和SANO[46]研究探索了這一可能性。PRESANO研究初步探索了臨床反應(yīng)評(píng)估的有效性及評(píng)估手段的最佳組合，是一個(gè)前瞻性的多中心的診斷性隊(duì)列研究，入組了219例可切除的食管鱗癌，食管腺癌或胃食管交界癌患者，最終納入分析207例，NCRT后4～6周，患者通過(guò)內(nèi)鏡活檢、內(nèi)鏡超聲測(cè)量腫瘤最大厚度進(jìn)行第一次臨床反應(yīng)評(píng)估，如果評(píng)估發(fā)現(xiàn)患者有腫瘤局部殘留或內(nèi)鏡下無(wú)法通過(guò)且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（通過(guò)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像，PETCT排除）則立即手術(shù)，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則姑息治療。剩余患者在NCRT后12～14周通過(guò)PET-CT、內(nèi)鏡活檢、內(nèi)鏡超聲測(cè)量腫瘤最大厚度、細(xì)針穿刺可疑淋巴結(jié)進(jìn)行第二次臨床反應(yīng)評(píng)估并手術(shù)。主要終點(diǎn)是臨床反應(yīng)評(píng)估和手術(shù)標(biāo)本病理反應(yīng)結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)，通過(guò)腫瘤消退分級(jí)（tumor regression grade，TRG）3/4級(jí)漏檢率來(lái)表示。研究結(jié)果表明：內(nèi)鏡下常規(guī)活檢并細(xì)針穿刺，內(nèi)鏡下biteon-bite活檢并細(xì)針穿刺，內(nèi)鏡超聲測(cè)腫瘤最大厚度，PET-CT則分別漏檢了31%，10%，28%，15%的TRG3/4的患者。PET-CT在190例患者中發(fā)現(xiàn)18例(9%)組織學(xué)證實(shí)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。即NCRT后，內(nèi)鏡下bite-on-bite活檢、細(xì)針穿刺、內(nèi)鏡超聲足以用于監(jiān)測(cè)腫瘤局部殘留，而PET-CT足以用于監(jiān)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病變。SANO研究采用階梯楔形聚類(lèi)設(shè)計(jì)，入組了300例術(shù)前放化療后臨床完全緩解的患者。NCRT后4～6周，會(huì)通過(guò)內(nèi)鏡下bite-on-bite活檢進(jìn)行第一次臨床反應(yīng)評(píng)估（clinical response evaluation，CRE-Ⅰ），CRE-Ⅰ后6～8周會(huì)通過(guò)PET-CT、內(nèi)鏡下bite-on-bite活檢、內(nèi)鏡超聲、細(xì)針穿刺可疑淋巴結(jié)和/或PEC-CT檢測(cè)出的陽(yáng)性病變來(lái)進(jìn)行第二次臨床反應(yīng)評(píng)估（CRE-Ⅱ）。CRE-Ⅱ的臨床完全緩解的患者將被分配到食管切除組（對(duì)照組）或主動(dòng)監(jiān)測(cè)組（試驗(yàn)組）。主動(dòng)監(jiān)測(cè)組的患者將在新輔助治療后6、9、12、16、20、24、30、36、48和60個(gè)月接受類(lèi)似于CRE-Ⅱ的診斷評(píng)估。在臨床反應(yīng)評(píng)估的過(guò)程中可疑有腫瘤局部殘留患者且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（通過(guò)PET-CT排除）將立即手術(shù)，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則姑息治療。研究的主要終點(diǎn)是總生存。最終的研究結(jié)果令人期待。

免疫治療開(kāi)啟癌癥治療的新篇章，是癌癥治療領(lǐng)域的重大突破。多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了免疫治療給食管癌晚期患者帶來(lái)獲益[47-49]，目前免疫治療在新輔助或圍手術(shù)期食管癌治療中正在開(kāi)展的研究以免疫聯(lián)合放化療的Ⅰ/Ⅱ期研究為主。其中一項(xiàng)前瞻、單臂的Ⅱ期臨床研究[50]探索NCRT聯(lián)合圍手術(shù)期帕博利珠單抗并手術(shù)治療食管胃惡性腫瘤的療效，主要終點(diǎn)是pCR率，初步結(jié)果顯示該方案pCR率達(dá)23.1%（6/26）。另一項(xiàng)前瞻，單臂Ⅱ期的PERFECT研究[51]探索CROSS放化療方案聯(lián)合阿特珠單抗并手術(shù)對(duì)于可切除食管腺癌的療效。主要終點(diǎn)是治療完成率，初步研究結(jié)果顯示39%（9/23）患者達(dá)pCR，高于CROSS方案。提示NCRT聯(lián)合免疫治療是有潛力的治療方案，但免疫治療在食管癌綜合治療中的運(yùn)用及療效仍需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

四、結(jié)語(yǔ)

十年磨一劍，有志者，事竟成。NEOCRTEC5010團(tuán)隊(duì)最終代表中國(guó)學(xué)者高質(zhì)量地解答了局部晚期食管鱗癌綜合治療的這一難題，奠定了術(shù)前放化療并手術(shù)的優(yōu)勢(shì)一線(xiàn)地位，將局晚食管癌患者的5年生存率提升至60%。目前，食管癌綜合治療的理念深入人心，競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵在于涵蓋外科、放療、化療等高質(zhì)量多學(xué)科治療平臺(tái)的搭建與有效協(xié)作。立足于NCRT這一新的標(biāo)準(zhǔn)治療，隨著外科、放療、化療、分子生物技術(shù)的發(fā)展，尤其是免疫治療的興起，食管癌綜合治療領(lǐng)域必將涌現(xiàn)出一大批機(jī)遇與挑戰(zhàn)，等待中國(guó)的食管癌學(xué)者去探索與征服！